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静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism， VTE）包含深静脉血栓形成（deep vein thrombosis， DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism， PTE）两种类型，是恶性肿瘤的并发症之一，也是导致恶性肿瘤患者疾病进展的重要因素。在恶性肿瘤患者中，VTE发病率超过1%，并随肿瘤类型和病程的不同而变化[1-2]。研究表明，乳腺癌患者在确诊VTE后短期死亡率显著上升[3]。同时，在VTE患者中，乳腺癌患者占比较大[4]。因此，对乳腺癌患者进行VTE风险预测具有重要意义。
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乳腺癌患者是否患VTE与其个人因素（并发症、血栓病史等）、肿瘤相关因素（大小、分期等）、治疗相关因素（手术、化疗等）、血液指标相关因素（血小板、白细胞等）及其他生物指标因素（D⁃二聚体等）有关[5]。基于这些可能的风险因素，研究人员开发了适用于不同情形的VTE风险预测量表，主要包括：Caprini量表[6]、Padua量表[7]，Autar量表[8]，Wells量表[9]、RAP评分等。已有研究表明，Caprini量表在乳腺癌VTE患者中的风险预测结果准确性较低[10-11]。 Padua量表主要适用于内科患者的VTE风险预测，由于其对VTE风险等级的划分粒度较粗（低危和高危），在乳腺癌患者VTE风险预测中的作用仍然十分有限。Autar量表在骨科术后患者VTE风险预测中的应用效果较好[12]，但在乳腺癌患者中的预测效果仍缺乏有效验证。RAP量表则主要用于创伤患者的VTE风险预测，且需要更多的验证研究[13]。
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综上，虽然目前研究人员针对不同情形开发了多类VTE风险预测量表，但这些量表由于缺乏进一步的有效性验证，对于乳腺癌患者的适用性较低； 其次，这些量表都是国外研究人员结合其国家医疗卫生条件开发的，是否适用于我国医疗环境仍有待验证；再次，这些量表中的指标繁多，现实情况下难以一次全面掌握，在VTE和非VTE患者中的显著性更是鲜有学者研究。因此，本文针对现有研究的不足，利用多年积累的可得数据，分析了现有风险因素在乳腺癌VTE和乳腺癌非VTE患者间的显著性差异，并在此基础上进一步构建了针对乳腺癌患者的VTE风险预测模型。
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1 资料和方法
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1.1 资料
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选取2017—2020年天津医科大学肿瘤医院部分住院患者共计548例，其中包含确诊乳腺癌并同时确诊VTE的VTE患者274例，确诊乳腺癌且未确诊VTE的非VTE患者274例。所有患者的数据均经过脱敏处理。
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由于患者每次住院并不一定会检查所有的相关检验项目，因此，实际情况中想要获取某一位患者的所有相关指标几乎不可能。经过前期复杂的数据预处理工作，可以提取出以下3个方面共计10个可得指标。包括人口统计学指标：年龄、体重、体重指数（body mass index，BMI）；病史：是否患糖尿病、是否有手术史；血液指标：D⁃二聚体水平、脂蛋白、血浆蛋白C活性、血小板计数、C⁃反应蛋白。其中是否患糖尿病、是否有手术史为序数变量，1代表否，2代表是。其余变量为连续数值型变量，其值代表该变量的具体数值。本研究中所用到的数据已经全部经过脱敏处理，形成无法辨认身份的实验数据。同时，本研究对实验数据进行了严格保密，不会用于研究外的其他用途。
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1.2 方法
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阅读分析现有文献，总结出可能影响乳腺癌患者是否患VTE的指标集合，并与目前医院信息系统中的可得指标取并集，得到10个相关风险指标。采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。描述性统计分析给出样本的中位数（四分位数）[M（P25，P75）]、正常值区间。采用非参数检验（曼⁃惠特尼U检验） 探索乳腺癌VTE患者和非VTE患者在各指标方面是否有显著性差异，P ＜0.05为差异具有统计学意义。采用Logistic回归方法，以548例样本中的500例作为训练集，构建乳腺癌患者VTE风险预测模型，并用剩余的48例样本组成的测试集测试模型的预测能力。同时，结合曼⁃惠特尼U检验得到的指标显著性结果进行校验和讨论。
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2 结果
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2.1 乳腺癌患者VTE风险因素识别
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对现有可得指标中可能的VTE风险因素进行识别，探索乳腺癌VTE患者与非VTE患者在这10个指标方面是否具有显著性差异，从而为进一步的预测模型构建提供依据。首先，对10个指标中的连续数值型指标进行正态性检验，结果显示被检验指标均不服从正态分布，不满足参数检验的条件，也不宜采用均值、方差等描述。因此，从中位数（四分位数）、正常值区间两个角度描述各指标（表1）。采用同时适用于非正态分布变量及二分类变量的非参数检验（曼⁃惠特尼U检验）方法比较各指标在VTE患者与非VTE患者间是否具有显著性差异。将各指标按照正常值百分比由低到高排序，依次为：BMI （46.72%）、脂蛋白（54.56%）、D ⁃ 二聚体水平 （62.59%）、血小板计数（88.32%）、血浆蛋白C活性 （93.25%）、C⁃反应蛋白（95.44%）。VTE组及非VTE组各指标比较见表2。体重、是否有手术史、D⁃二聚体水平、脂蛋白、血浆蛋白C活性、C⁃反应蛋白指标在VTE和非VTE患者间差异有统计学意义（P ＜ 0.05，表2）。
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2.2 乳腺癌患者VTE风险预测模型构建
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基于提取出的10个可得指标，利用Logistic回归构建VTE风险预测模型。一方面，利用模型拟合系数的显著性检验进一步验证上述关于乳腺癌患者VTE风险因素识别结果，另一方面，也可以利用Logistic回归模型良好的预测功能来对乳腺癌患者罹患VTE的风险进行预测，从而更好地协助医生从乳腺癌患者中尽快识别潜在的VTE风险个体，完善患者的诊治过程。
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采用SPSS 19.0统计软件对500个样本组成的训练集数据进行Logistic回归分析，并选择前向逐步回归进行变量筛选。表3显示了Baseline模型的预测结果。Baseline拟合的是不包含任何自变量只有常数项的无效模型。在Baseline模型中，总预测准确率为50.6%。
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表4显示了尚未纳入模型方程的变量及其比分检验结果，所做的检验是分别将这些变量纳入方程，检验方程的改变是否有统计学意义。在 P< 0.001的显著性水平下，此检验结果有5个变量是显著的。说明将是否有手术史、D⁃二聚体水平、脂蛋白、血浆蛋白C活性、C⁃反应蛋白这5个变量分别纳入方程，方程的改变是有统计学意义的，且总的统计量也有统计学意义。
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逐步向前回归法是从表4中P值最小的变量开始，逐个将其纳入模型，以模型的极大似然函数值最大为目标，以最后一步的入选变量作为最终结果。利用前向逐步回归进行变量筛选，得到最终的回归模型。其中，最终模型的H ⁃L检验P=0.192>0.05，反映出该模型的拟合结果较为理想（表5）。
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将48个样本组成的测试集数据代入拟合得到的最终模型中去，衡量模型的预测能力。当计算所得概率大于或等于0.5时，即预测该患者患有VTE，否则预测该患者未患VTE。模型的预测结果如表6所示。在该测试集中，模型的预测结果较好，总准确率为72.92%，灵敏度为70.37%，特异度为76.20%。最后，再采用k折交叉验证的方式，取k=10，可以得到十折交叉验证的平均准确率为75.36%，说明模型在现有数据集上的稳健性较好，泛化能力较强。
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3 讨论
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本研究中样本年龄最小28岁，最大为84岁。因此，所选取的研究样本年龄范围分布较广且主要人群为中年人（第一四分位数=49.00）。同时，根据WHO对于BMI的划分标准，18.5~<25.0kg/m2 为正常范围，BMI≥25kg/m2 为超重。由于BMI的第一四分位数为22.89kg/m2，中位数为25.26kg/m2，所以超过一半的样本偏重。
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非参数检验结果可以看出，就人口统计学指标来说，乳腺癌VTE患者与非VTE患者在年龄、BMI这两个变量上的差异均不显著，在体重上有显著性差异。已有相关研究证明年龄、BMI是晚期乳腺癌患者化疗后发生DVT的危险因素[14-15]，而本文分析结果显示VTE患者和非VTE患者在这些指标间并无差异。究其原因，可能是由于本研究的样本选择偏差造成的：虽然所选取的研究样本年龄范围分布较广，但主要人群仍以中年人为主，这就使得VTE组和非VTE组间的年龄差距不大，从而导致分析结果不显著。而从BMI的中位数可以看出，样本人群普遍偏重，因此，BMI的分析结果也不显著。就病史相关指标来说，本文只统计了是否患糖尿病、是否有手术史这两个指标。其中是否患糖尿病这一指标在两组间并无显著性差异，而是否有手术史在VTE组和非VTE组间具有显著性差异。乳腺癌VTE患者与非VTE患者在血液指标方面（血小板计数除外）的差异均有统计学意义（P ＜0.001），与已有研究的部分结果一致[11，16]。这一方面说明血液检验非常重要，想要区别VTE患者和非VTE患者，最好的方式就是查看患者VTE相关血液指标是否正常。另一方面也说明血小板计数在区别VTE和非VTE患者中的作用不大，可以不用作为风险预测模型的主要风险因素。
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Logistic回归模型最终筛选出的危险因素有5个。其中，变量系数的显著性结果检验值小于0.05说明对应自变量的系数具有统计意义，对因变量（是否患有VTE）不同分类水平的变化有显著影响。需要注意的是，虽然是否有手术史这一变量的系数检验结果并不显著，但它仍然被纳入了最终的回归模型中，说明该变量对于模型的极大似然函数值有贡献，对提升模型整体的预测精度有影响，因此仍然应该被考虑作为风险因素之一被纳入到预测模型中去。
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本文基于可得数据对于乳腺癌患者可能的VTE风险因素进行了识别，并利用Logistic回归构建了乳腺癌患者VTE风险预测模型。研究结果表明，是否有手术史、D⁃二聚体水平、脂蛋白、血浆蛋白C活性、C⁃反应蛋白是乳腺癌患者发生VTE的重要风险因素，基于这些风险因素构建Logistic回归模型，十折交叉验证的平均预测准确率为75.36%。本文的优点主要有：①切合实际情况。本文所用研究数据所涵盖的指标均为医院中检测的常用指标，检测患者量较多，相比其他量表较易于得到，因而模型适用范围较广。②更好地适用于住院患者。虽然VTE患者在年龄、BMI等特征上与大众群体有较大差异（VTE患者多为中老年、体重较重人群），但医院住院患者本身即存在年龄较大、较重等特征，因此不应将年龄、BMI等特征作为医院内VTE风险预测的重要依据，这与本文提出的模型结论一致。③ 预测模型的效果较好。本文认为乳腺癌患者发生VTE的重要风险因素有手术史和相关血液指标等，这与主流研究的观点相一致，而且模型预测准确率较高，对辅助临床医生诊断等有积极作用。
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摘要
目的：基于可得数据分析现有静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）风险因素在乳腺癌VTE患者与乳腺癌非VTE患者间的差异，并在此基础上构建乳腺癌患者VTE风险预测模型，从而为乳腺癌患者预防及预测VTE发生风险提供一定参考。方法：利用文献分析总结乳腺癌患者VTE相关风险因素，并在此基础上收集274例乳腺癌VTE患者与274例乳腺癌非VTE患者的10个相关风险指标，利用非参数检验（曼⁃惠特尼U检验）探索二者在相应指标上的显著性差异，基于Logistic 回归构建了乳腺癌患者VTE风险预测模型。结果：是否有手术史、D⁃二聚体水平、脂蛋白、血浆蛋白C活性、C⁃反应蛋白是乳腺癌患者发生VTE的重要风险因素，基于这些风险因素构建Logistic回归模型，十折交叉验证的平均预测准确率为75.36%。结论：基于可得数据构建的乳腺癌患者VTE风险因素预测模型在现有数据集上表现较好，但其泛化能力及模型的稳定性和适用性有待进一步验证。