卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是常见的先天性心脏异常，研究统计显示在约25%的成人中存在PFO^[1]，而其中一部分可能与隐源性卒中 （cryptogenic stroke，CS）、短暂性脑缺血发作（tran⁃ sient ischemic attack，TIA）及偏头痛的发生相关。经胸超声心动图（transthoracic encocardiography，TTE） 是PFO传统的检查方法，但检出率很低。随着经食管超声心动图（transesophageal encocardiography， TEE）的普及，PFO的检出率越来越高，同时TEE可清楚观察房间隔解剖结构，被认为是诊断PFO的较可靠方法^[2]，但由于未闭的卵圆孔并非持续开放，仍有TEE未见但经导管介入可见导丝通过房间隔卵圆孔的病例。此外，TEE检查的患者耐受度不高，且TEE下行Valsalva动作较困难，而单纯TEE检查也无法检测出术后残余右向左分流（right⁃to⁃left shunt， RLS）从而难以对封堵疗效做出评估，因此该检查并非PFO的理想筛查手段及疗效评估工具。近年来，经颅多普勒超声发泡实验（contrast transcranial Doppler，c⁃TCD）由于检查流程简单、重复性佳、患者可耐受等优点，作为PFO的筛查手段越来越受到认可。本中心旨在评价c⁃TCD在PFO诊断及封堵疗效评价中的价值，现分析如下。

1 对象和方法

1.1 对象

选取2020年1月—2021年3月于南京医科大学第一附属医院经c⁃TCD筛查为Ⅳ级阳性的CS/TIA或偏头痛患者145例。本研究获医院临床试验伦理委员会批准，所有患者检查前均签署知情同意书。排除标准：①经查已明确病因的脑卒中（根据TOAST分型排除动脉粥样硬化、血管炎、心源性等原因引发的脑卒中^[3]）；②排除脑出血、急性脑卒中2周内的患者；③排除患有严重肺动脉高压患者；④排除患有自身免疫病，血液系统疾病，严重的心、肝、肾衰竭等无法完成TEE或c⁃TCD检查者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案

c⁃TCD：采用MVU⁃6300多普勒超声诊断仪，探头频率2MHz，监测单通道双深度，对大脑中动脉进行探测。患者平卧位，肘正中静脉留置静脉通道并连接好三通管。使用2支10mL注射器，1支抽8mL生理盐水和1mL空气，分别连接三通的两个接口，将三通接通为空注射器通道，抽取患者血液1mL，然后快速往返推注，使血液、生理盐水和空气充分混匀，由肘静脉快速注入。RLS定量分级^[4]：0级，无微栓子信号；Ⅰ级，微量，1个微栓子信号；Ⅱ级，少量，2~5个微栓子信号；Ⅲ级，中量，6~20个微栓子信号；Ⅳ级，大量，根据微栓子信号数量可进一步分为 Ⅳa级（>20个微栓子信号，非淋浴状或雨帘状）、Ⅳb级（微栓子信号呈淋浴状）和Ⅳc级（微栓子信号呈雨帘状）。RLS又可分为固有型分流和潜在型分流，前者为静息状态下存在RLS，后者为Valsalva动作下激发出RLS。

TEE：应用EPIQ7C超声诊断仪。患者禁食6h以上，排除绝对禁忌证后，给予10mL利多卡因胶浆行咽部局麻，将探头送入受检者口中，探头顶端到达咽部时令其做吞咽动作，在咽部扩展的瞬间，轻巧、迅速、柔和地将探头推进并送入食管，观察房间隔解剖结构，判断是否存在PFO，必要时可嘱患者同时行Valsalva动作。

经导管介入封堵治疗：符合《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》中的适应证的患者，按照操作标准进行。术中使用多功能导管引导导丝直接通过，或在房间隔中部滑动寻找PFO，如反复尝试无法通过，则考虑RLS不在心内，可能位于心外。

1.2.2 随访

术后3d内、1个月、3个月、6个月随访。每次随访均需行TTE、c⁃TCD、动态心电图等检查，明确是否存在心房颤动等封堵器相关并发症。对CS/TIA患者复查头颅MRI，偏头痛患者完善头痛影响测试问卷（HIT⁃6评分），评估封堵疗效。

1.3 统计学方法

使用SPSS 24.0软件处理数据。计数资料表示为例数和百分比，符合正态分布的连续性变量结果表示为均数±标准差（$\stackrel{-}{x}$ ± s）。分类变量资料比较通过卡方检验，二元Logistic回归分析患者封堵治疗后c⁃TCD结果与封堵疗效的关系，P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

选取所有c⁃TCD筛查为Ⅳ级阳性患者共145例，行TEE检查，对于有适应证的患者实行经导管介入封堵治疗，导丝可通过房间隔卵圆孔到达左心房者证实存在PFO。其中1例患者经导管介入未发现PFO，144例证实存在PFO，包括合并偏头痛患者82例 （56.9%），TIA患者8例（5.6%），CS患者54例 （37.5%），患者基线特征见表1。

明确为PFO的患者中，c⁃TCD诊断为RLS固有型106例，RLS潜在型38例。此144例PFO患者中， TEE可明确诊断的有115例（79.9%）；其中对于RLS固有型的106例患者，同时可经TEE观察到PFO的有87例，诊断敏感性为82.1%，而对于RLS潜在型的38例患者，同时可经TEE观察到PFO的有28例，诊断敏感性为73.7%。统计学分析提示，在这两组中TEE检查的阳性率差异无统计学意义（χ²=1.225，P=0.268，表2），表明存在RLS的PFO，无论其RLS发生在静息下还是Valsalva动作时，TEE的诊断敏感性没有差异。

χ²=1.225，P=0.268。

所有患者均随访至2021年6月，随访时间3~9个月（随访中位数为6个月），所有患者封堵器位置良好，未见新发房性心律失常、封堵器移位、血行感染、原位血栓形成、心包积液等并发症。其中42例CS/TIA患者头颅MRI检查未见新发卒中，同时神经系统查体或症状较前好转；66例偏头痛患者HIT⁃6评分降低，头痛频率及次数明显减少，共计108例患者症状缓解或好转。应用二元Logistic回归分析术后c⁃TCD试验结果与封堵疗效的关系，术后c⁃TCD结果为自变量（大量分流为0，非大量分流为1），患者术后是否有疗效为因变量（未缓解为0，缓解或好转为1），结果显示回归系数为3.616，标准误为0.557，OR值37.2（95%CI：12.475~110.929），差异有统计学意义（P< 0.001）。结果表明PFO封堵治疗后c⁃TCD检查为大量分流是术后症状不缓解的独立危险因素，封堵治疗后复查c⁃TCD提示RLS明显减少的患者术后症状更易缓解或好转。

3 讨论

卵圆孔是胚胎时期心脏房间隔水平的一个生理性通道，出生后婴儿的第一声啼哭使得左房压力迅速超过右房压力，卵圆孔会发生功能性关闭，若成年时卵圆孔仍未自行闭合则称为PFO。研究显示CS、TIA或偏头痛的发生与PFO有一定相关性，经导管介入封堵治疗PFO可有效降低部分CS、TIA或偏头痛的再发生^[5-6]。2021年美国心脏协会和美国卒中协会（AHA/ANA）《卒中与TIA患者再发预防指南》已将伴有高风险解剖特征的PFO行经导管介入封堵预防卒中的推荐等级提高至ⅡA级^[7]，而目前诊断此类患者是否存在PFO的主要方法仍是心脏超声^[8]，尤其是TEE，在某些情况下被认为是诊断PFO的“金标准”。

TEE将超声探头从食道通过近距离探查心房间隔结构，可以清晰地观察未闭卵圆孔的大小甚至间断开放时的形态^[9]，其明显的缺点是超声探头需要插入食管内，受检者耐受性差。此外，由于PFO为卵圆孔瓣与继发隔之间的裂隙，房间隔本身并无组织缺失，故未闭的卵圆孔可能为间断开放或仅在右心压力增高时开放，TEE检查时限中并不一定能观察到其开放；同时可增加PFO开放几率的Valsalva动作在探头插入食道时较难完成，这都影响了TEE检查诊断PFO的敏感性。而c⁃TCD具有检查流程简单、重复性佳、患者可耐受等优势，在筛选及术后多次随访的重复检查时有相对优势。此外c⁃TCD在Valsalva动作下进行可区分RLS潜在型或者固有型。当然，c⁃TCD只能检测RLS的存在，并不能明确分流来源。本研究中c⁃TCD阳性而未发现PFO者其分流可能来自于肺^[10]，故可能造成c⁃TCD假阳性。c⁃TCD检查也存在一定不足，因其采用的是混合空气的生理盐水，要求静脉快速推注，存在空气栓塞的风险，目前临床上已经有商品供应的微泡超声波显影剂，其原理为在微泡表面结合特异性配体，所得靶向微泡可随血液循环选择性地抵达部位，使超声诊断的灵敏度和特异度进一步提高，同时具有安全无创、穿透能力强、可控性强以及高效等优点^[11]，未来可尝试应用于c⁃TCD检查中。

Maffè 等^[12] 认为c⁃TCD的敏感性与TEE相似，以TEE为参考标准，c⁃TCD敏感性为85％。迟蕊等^[13] 通过对105例PFO合并CS患者行c⁃TCD与TEE检查，结果显示，平静呼吸时两组检查结果差异无统计学意义（P> 0.05）；而行Valsalva动作后，c⁃TCD的PFO检出率要高于TEE检查（P< 0.05）。本研究结果显示c⁃TCD检查阳性患者中，有79.9%患者TEE阳性，略低于以上研究结果，可能是由于行TEE检查时患者配合Valsalva动作较困难，以及受未闭的卵圆孔开放时机的影响，降低了TEE阳性率。此外，对c ⁃TCD检查阳性的RLS固有型与潜在型患者行TEE检查，两组阳性率差异无统计学意义（χ²=1.225， P=0.268），说明即便是静息状态下存在RLS的PFO， TEE检查也并非更容易检出。

目前研究表明，经导管介入封堵治疗后残余RLS与卒中预防及偏头痛缓解的效果相关。Bruch等^[14] 认为术后大量的残余RLS可将卒中再发率提高4倍；另一项研究也提示术后是否有残余RLS可作为偏头痛是否缓解的独立预测因素^[15]，因此对术后残余RLS的监测可帮助评估封堵治疗术的疗效。目前PFO封堵治疗后残余RLS多采用TEE或TTE进行评估。赵红岭等^[16] 采用c⁃TCD对12例接受封堵治疗PFO合并偏头痛患者进行随访，结果提示c⁃TCD对PFO封堵治疗后的随访评价较TTE检查更为客观及准确。本研究应用二元Logistic回归分析144例确诊患者术后c⁃TCD试验结果与术后疗效的关系，结果提示c⁃TCD检查为大量分流是术后症状不缓解的独立危险因素（P< 0.001），同时也提示了c⁃ TCD可用于PFO封堵术后的疗效评价。

以上结果提示，c⁃TCD可用于CS/TIA或偏头痛患者是否合并PFO的病因筛查，对于接受经导管介入封堵治疗的PFO患者则是较好的术后疗效评价手段。c⁃TCD实际操作较TEE简单，患者更能耐受，不受体型、体位及一般状况等限制，且在随访期可重复检查。本研究也存在局限性，样本量较少，未来须扩大样本范围进一步研究。

参考文献