5 ⁃氨基咪唑⁃4⁃甲酰胺核苷酸转甲酰酶/IMP环水解酶双功能酶[5⁃amino ⁃4⁃imidazolecarboxamide （AICA）⁃ ribosidetransformylase/IMP cyclohydrolase， ATIC]缺乏症（ATIC deficiency，ATICD）是一种极罕见的常染色体隐性遗传病，目前对该疾病所有的临床认识，仅来自3 个不相关家庭4 例患者的报道 （ORPHA：250977；MIM：608688）。ATICD患者对嘌呤的中间产物5⁃氨基⁃4⁃咪唑甲酰胺核苷（AICA⁃riboside，AICAR）的转化和磷酸化（由IMP ⁃GMP 5⁃ prime⁃核苷酸酶催化）均发生障碍，导致嘌呤的生物合成异常，并且体内AICAR堆积[^[1-5]。本研究对南京市儿童医院儿童保健科收治的1例ATICD患儿的临床资料以及基因检测结果进行总结，分析了新鉴定ATIC基因错义突变的致病性。该研究获得医院伦理委员会审批（伦理号202110083⁃1）。

1 病例资料

患儿，女，3个月13d因“竖头差”于儿童保健科就诊。患儿为第2胎第2产，足月剖腹产，出生体重3.1kg，新生儿期因“高胆红素血症”行“换血治疗”。父母及哥哥均正常，否认近亲结婚，孕产史无特殊。患儿出生后母乳喂养，体重增长正常，身长增长明显缓慢。查体见特殊面容：前额隆起、眉毛浓密、眼距宽、鼻梁低（图1A）。臀、腰骶部多毛，双侧通贯手，四肢肌张力低下，肌力正常。竖头、抬头差，表情呆滞，追声追物差，不能逗笑。

体格评估：3个月时体重5.53kg（-0.81SD），身长55.9cm（-2.01SD），头围39.6cm（中），体重指数 （body mass index，BMI）17.1kg/m²（0.48SD）。6个月时体重6.5kg（-0.98SD），身长60.1cm（-2.27SD），头围41.8cm（中），BMI 19.91kg/m（2 0.47SD）。GESELL量表发育评估（适应行为⁃大运动行为⁃精细动作行为⁃语言行为⁃个人/社交行为）：3月龄：88⁃62⁃60⁃67⁃ 55，6月龄：54⁃58⁃41⁃46⁃42。心脏B超示主动脉缩窄，升主动脉发育不良。眼底异常，眼球震颤，视神经萎缩。脊柱、四肢X线片未见异常。头颅磁共振成像示双侧侧脑室、双额颞部颅板下间隙和双外侧裂池增宽，垂体见Rathke囊肿（图1B）。血生化、血常规、甲状腺功能、血遗传代谢检查未见异常。

外显子组测序（北京智因东方转化医学研究中心）发现患儿ATIC基因（NM_004044.6）复合杂合变异：c.550C>T/p.Gln184Ter（dbSNP：rs767367112）和c.1277A>G/p.Lys426Arg（dbSNP：rs121434478）。前者为无义突变，依据美国医学遗传学与基因组学学会（The American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南为可能致病变异（PM2+PM3+ PP3 + PP4）；后者为错义突变，与第1例报道的ATICD患者中鉴定的致病性变异一致^[1]，并利用在线Swiss⁃Model同源建模软件进行蛋白三维结构的同源建模分析（图2）。2个变异均经Sanger测序确认分别遗传自父母（图3）。

2 讨论

ATICD是极罕见遗传病，全球仅有4例报道，目前对其临床特征的了解十分有限，鉴定ATIC基因纯合或复合杂合突变是最为可靠和可行的确诊方法。本报告充实了ATICD的实例证据，对ATICD核心表型的确定提供了关键资料。有研究总结了4例已报道的ATICD患者的共同特征^[1，4-7]：重度全面发育迟缓（global developmental delay，GDD）/智力障碍、肌张力降低、脉络膜视网膜萎缩导致的严重视力障碍、胎儿期宫内生长障碍以及严重的脊柱侧弯，特殊面容主要包括面部粗糙、鼻梁凹陷、前额突出和眼距增宽。此外，3例患者有癫痫发作，部分患者还有主动脉瓣缺陷、主动脉缩窄、慢性肝细胞溶解、轻微的生殖器畸形和肾钙质沉着症等表现^[1，5，7]，这与本研究中所见高度一致。值得注意的是，本例患儿婴儿期确诊，临床所见与已报道案例（4~19岁^[1，4，7]）存在某些差异，这代表了ATICD的早期临床特征。如ATICD核心表型重度全面发育迟缓、特殊面容、视网膜萎缩和肌张力降低在婴儿期就能被检出。本例患儿3月龄就已经出现了全面性发育迟缓，6月龄时出现了更为严重的智力发育障碍。除智力发育障碍外，身材矮小是以往未报道的，仍需要长期随访观察，明确生长障碍与ATICD的关联。本例患儿未见主动脉瓣缺陷，但主动脉缩窄表明该表型是ATICD的特征之一。所有ATICD患者都有皮肤异常，但本例患儿主要表现为面、臀和腰骶部体表多毛（包括眉毛异常浓密），未见已报道的以伸侧皮肤多发凹陷病变的特征，需要继续观察。本例患儿脑磁共振成像呈现非特异性的脑室间隙增宽、垂体 （Rathke）囊肿，与以往1例中脑干背侧异常信号、以及2例正常磁共振成像表现完全不同^[2]，提示ATICD患者脑器质性改变有较高的异质性。此外，是否出现癫痫等中枢神经异常、脊柱侧弯的表现还有待随访。遗憾的是，以往几例患者有宫内发育迟缓和低羊水量的围产期病史，但并未重视^[1，5，7]，本例患儿母亲孕期无特殊，患儿新生儿期有严重“高胆红素血症”并接受体外循环血液净化治疗，这可能与胎儿发育异常有关，但同样已难以追溯。

ATIC基因编码一种双功能酶，对嘌呤从头合成 （de novo purine synthesis，DNPS）途径的中间产物AICAR分别进行转化和磷酸化（由IMP ⁃GMP 5 ⁃ prime⁃核苷酸酶催化）^[2-4，8]。ATIC突变蛋白会破坏DNPS中间体嘌呤体的组装，导致DNPS障碍，并且所导致的表型特征与ATIC基因突变位点有关^[8]。本研究中鉴定的错义突变Lys426Arg也见于首例报道的ATICD患者^[1]。蛋白质衍射实验表明， Lys426Arg通过破坏AICAR⁃TF（一个钾离子结合功能区）、降低钾离子结合，导致ATIC三级结构的稳定性降低^[5]；而体外功能实验表明，次突变造成AICAR转化酶活性完全丧失，但IMP环水解酶的活性还部分保留^[1，4，6]。本研究鉴定的无义突变Gln184Ter则位于蛋白质N端的IMP环水解酶功能结构区（2⁃198AA， UniProtKB：P31939），理论上会导致IMP环水解酶和AICAR转化酶的活性丧失，但这还有待实验验证。

鉴于本例患儿是国内的首例ATICD，我们猜想Lys426Arg可能是个跨种族的热点突变。然而比较Lys426Arg的等位基因分布频率（minor allele frequency，MAF）发现（gnomAD数据库），欧洲人中的MAF（0.002 2%，135 376例样本）远高于亚洲人 （0.000 0%，49 008例样本）^[9]。意外的是，对比欧洲人（0.000 0%，135 132例样本）以及全球（0.000 4%， 251 202例样本），Gln184Ter的MAF在亚洲人群中更高（0.002 0%，49 010例样本）。患儿母亲（携带Lys426Arg）的遗传背景不可溯，但这一分子遗传学特征似乎表明了该罕见病例的特殊性。

参考文献