Charcot⁃Marie⁃Tooth（CMT）是一组遗传和临床异质性的遗传性周围神经病，临床特征为进行性远端肢体肌肉无力和萎缩，导致步态异常及感觉丧失，常伴足部畸形。根据电生理和神经病理，CMT可分为脱髓鞘、轴突及中间形式3大类^[1]。各亚型除了CMT的共性特征外，还可出现各自独立的临床症状。其中常染色体显性遗传中间型Charcot⁃Marie⁃ Tooth病E型（Charcot⁃Marie⁃Tooth，dominant interme⁃ diate E，CMTDIE）为INF2基因变异所致，临床以CMT和局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）为主要表现。本研究报道1例CMTDIE患儿的临床和基因型资料，并复习相关文献，以提高临床医师对该病的认识，扩展了INF2基因突变谱。

1 病例资料

患儿，女，11岁，因“双下肢无力1年半”就诊。患儿1年半前开始出现双下肢无力，步态缓慢，走路容易摔跤，不敢跑跳，爬楼梯费力，不能完全下蹲，下蹲后起立困难，病情逐渐加重。近3个月发现泡沫尿。患儿系G1P1，足月顺产，病前智力运动发育正常，病后智力无倒退。体格检查：神志清楚，精神反应可，呼吸平，面色正常，双侧眼睑及双下肢无浮肿，颈软，心肺腹查体未见异常，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢近端肌力Ⅴ级，双下肢远端肌力Ⅳ级，双侧足背曲肌力Ⅱ级、跖曲肌力Ⅲ级，肌容积无明显减少，双侧高足弓、跟腱挛缩，双足呈内翻畸形，双侧膝反射、跟腱反射未引出，病理征阴性，双上肢温痛觉正常，双下肢温痛觉减退。辅助检查：尿沉渣：尿蛋白4+，红细胞计数82.1个/μL（正常值0~25个/μL），红细胞形态多形型。尿微量白蛋白＞8 640mg/L（正常值0~10mg/L），尿IgG测定743mg/L（正常值0~8mg/L），尿α微球蛋白定量46.5mg/L（正常值0~12.5mg/L），尿蛋白/肌酐2.2。血生化：肌酶、白蛋白、尿素、肌酐均无异常。视、听觉诱发电位未见异常。头颅及全脊髓MRI未见异常。肌电图：受检运动神经复合肌肉动作电位（CMAP）波幅均降低或未引出伴远端潜伏期延长、运动神经传导速度（MCV）明显减慢，右侧正中、尺运动神经F波最短潜伏期延长或未引出，双侧胫神经H反射未引出，所检感觉神经感觉动作电位（SNAP）波幅均未引出，提示多发性周围神经源性损害肌电改变（主要累及感觉、运动神经脱髓鞘，伴轴索损害，双下肢显著）。双肾B超未见异常。肾活检病理提示肾小球轻度系膜增生性改变（图1）。

为明确诊断，经患儿监护人知情同意，采集患儿及其父母外周血标本各2mL，送至北京迈基诺医学检验所进行全外显子检测，并采用Sanger测序法进行位点验证及家系验证。基因测序结果提示： INF2基因存在c.314T>A杂合变异（图2），患儿为新生变异，父母均无异常，符合常染色体显性遗传规律。该位点既往未见报道，根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南，评级为致病性变异。本研究已通过南京医科大学附属儿童医院伦理委员会批准。结合患儿临床症状及其他辅助检查，最终诊断为CMTDIE。

2 讨论

CMT现有的分类比较复杂，涉及临床、电生理、基因及遗传方式等多种因素，Yum等^[2] 研究认为目前对CMT的分类的术语有部分重叠和混淆，Vallat等^[3] 也提出新的分类方式的建议。简单概括来说，根据神经电生理特征，以正中神经的神经传导速度 （motor nerve conduction velocity in the median nerve， mMNCV）为参考，mMNCV<38m/s是脱髓鞘形式的特征（CMT1表型），mMNCV＞38m/s是轴突形式的特征（CMT2表型），而mMNCV介于25~45m/s之间者兼有脱髓鞘和轴突特征的中间形式，即为中间型CMT。中间型CMT可通过常染色体显性（AD）和常染色体隐性（AR）方式遗传，AD遗传的中间型CMT再依据不同的致病基因分为CMTDI（A~F），CMTDIE即为INF2基因变异所致。本研究中患儿运动神经和感觉神经动作电位波幅及传导速度均下降，其中mMNCV为25.1m/s，符合CMT中间型的神经电生理特征。

INF2基因编码的INF2蛋白是成蛋白（Formin） 家族成员之一，它是一种重要的肌动蛋白成核因子，INF2可独特地同时促进肌动蛋白的聚合和解聚，在维持细胞骨架正常结构与功能方面发挥重要作用^[4]。IFN2基因在周围神经的雪旺细胞和肾脏的足细胞高度表达，INF2基因变异后，雪旺细胞和足细胞的肌动蛋白形成和功能异常，从而导致神经的脱髓鞘病变和肾小球滤过功能障碍^[5]。目前已报道的突变多位于第2、3、4外显子，参与编码INF2蛋白的Diaphanous抑制结构域（diaphanous inhibitory domain，DID），该结构域是其重要的功能调控区。因此，目前关于致病机制的研究也主要集中于DID结构域^[5-7]。

INF2基因变异可引起孤立的FSGS或CMTDIE合并FSGS（CMTDIE⁃FSGS）。据报道，孤立的FSGS患者中INF2基因变异占9％~17％^[8]，而在CMTDIE⁃ FSGS患者中可高达75%^[9]。临床表现方面，除了肌无力和萎缩、感觉减退、步态异常、高足弓等CMT的共性特征外，CMTDIE还可出现听力下降、智力障碍、中枢神经系统受累，如白质脱髓鞘、脑室系统扩张甚至脑积水等表现^[10-13]。CMT的症状通常在FSGS症状之前出现，因此建议对CMT患者进行蛋白尿筛查，以利于肾脏病变的早期发现及干预^[14]。与孤立的FSGS相比，在合并CMT的患者中，肾脏疾病的表型更为严重，从发现蛋白尿进展为终末期肾病（end⁃stage renal disease，ESRD）的速度更快（平均5年）^[12]。既往文献报道CMTDIE合并肾病的病理均为FSGS，而本研究中患儿肾活检病理提示肾小球轻度系膜增生性改变，并非典型的FSGS改变，推测可能与取材部位或肾活检的时机较早有关，随着病程的进展很可能出现典型的FSGS病理改变。

目前已报道的与CMTDIE⁃FSGS相关的INF2基因变异有20余种，其中以错义突变最为多见，未发现明显热点突变。虽然研究逐渐增多，但基因型与表型的相关性尚不明确，之前认为INF2中的外显子4主要与孤立的FSGS相关，但外显子2和3变异与CMT ⁃ FSGS密切相关。2015年Jin等^[11]报道同为INF2基因c.451T>C变异，先证者表现为CMTDIE⁃ FSGS，其母亲及2个姐姐则为孤立性FSGS。2019年的一项研究报道一家系4例患者同为c.271T>C变异，报道时平均年龄51岁（26~87岁），4例患者均表现为缓慢进展的CMTDIE，而肾小球功能障碍轻微，其中3例蛋白尿轻度升高，另外1例完全正常，同时证明了INF2基因也可能引起孤立的CMTDIE，不一定合并肾脏受累^[15]。这一现象提醒我们INF2基因变异检测不应该仅限于神经病变和肾脏疾病同时出现的病例，对孤立的CMT也要提高警惕以免漏诊。以上研究发现即使同一家系的相同变异，临床表型也不尽相同，表型⁃基因型相关性需要进一步研究。本研究中患儿INF2基因c.314T>A错义突变，为新生变异，符合常染色体显性遗传规律。查询人类基因突变数据库（HGMD），同一位置c.314T>G已有报道，但c.314T>A目前无收录，查询Pubmed数据库也未见报道。该变异位点经ACMG评级为致病性变异，本研究进一步扩大了INF2基因的突变谱。

目前CMT各亚型均无有效的治疗方法，CMTDIE也以对症治疗为主，对于运动功能倒退予及时康复训练；足部畸形必要时外科矫正手术；对于肾脏病变，定期的血液或腹膜透析；ESRD患者可行肾移植治疗。虽然缺乏特效的治疗手段，早期明确诊断也有助于家庭再生育的遗传咨询和产前诊断。

参考文献