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甲状腺相关眼病（thyroid⁃associated ophthalmop⁃ athy，TAO）可导致视神经功能改变，引起甲状腺相关视神经病变（dysthyroid optic neuropathy，DON），部分重症者可致永久性失明[1]。口服和静脉注射糖皮质激素是活动期TAO及进展期甲状腺相关视神经病变患者的首选治疗方式，约85%的DON患者在糖皮质激素治疗后视力可得到改善[2-4]。因此，早期诊断TAO患者视神经异常对治疗及预后具有重要意义。既往Rutkowska⁃Hinc等[3] 基于常规磁共振图像发现视神经鞘脑脊液含量可作为评估甲状腺相关视神经病变的影像学指标。然而，该研究未对视神经进行直接评估，并且存在一定主观性。Dixon技术基于水和脂肪组织化学位移差异，可产生纯水图及纯脂肪图，从而进一步定量评估软组织水和脂肪含量[5]。近年来，Dixon技术已被广泛应用于多种组织器官和疾病的诊断和评估，如脊柱、肝脏、眼眶等[6-8]，但此技术在TAO患者视神经评估中的应用鲜见。因此本研究应用Dixon技术评估TAO患者视神经改变，探讨其对非DON患者早期视神经异常的评估效能，从而帮助指导临床诊疗。
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1 对象和方法
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1.1 对象
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回顾性分析2018年3月—2020年6月在本院诊断为TAO的患者。纳入标准包括：①治疗前行眼眶磁共振检查，包括冠状位T2WI Dixon序列；②图像质量满足进一步分析；③无其他眼眶疾病；④尚未出现威胁视力的DON。最终，共纳入28例非DON的TAO患者[男∶女为7∶21，平均年龄（44.6 ± 11.9） 岁]。同期收集15例健康志愿者作为正常对照组 [男∶女为2∶13，平均年龄（41.7 ± 10.6）岁]。所有受试者均由临床医生根据国家标准对数视力表进行最佳矫正视力评分，同时根据改良7分制临床活动度评分（clinical activity score，CAS）[9] 评估临床活动性。
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1.2 方法
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1.2.1 检查方法
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采用3.0T MR扫描仪（西门子公司，德国）及20通道头颈联合线圈。冠状位T2WI Dixon序列扫描参数包括：TR/TE，4 000/87ms，层厚3.5mm，层数18，FOV 18cm2，扫描矩阵179 × 256，扫描时间为138s。
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1.2.2 图像分析
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基于冠状位T2WI Dixon水图，选择球后视神经连续走行的3个层面，避开视神经鞘脑脊液，在视神经纤维处勾画圆形感兴趣区域（region of interest， ROI）（单层面积约2mm2），并将ROI复制到冠状位T2WI Dixon脂肪图中，记录视神经在水图、脂肪图中的信号强度；同时，基于冠状位T2WI Dixon水图，在同层面颞肌处勾画圆形ROI（面积约5~10mm2），记录颞肌信号强度（图1），计算：①信号强度比值 （signal intensity ratio，SIR），视神经（水图）信号强度/颞肌信号强度；②视神经含水量（water fraction， WF），视神经（水图）信号强度/（视神经[水图]信号强度+视神经[脂肪图]信号强度）。视神经SIR及WF值取3层均值用于进一步统计分析。由2位从事头颈部影像诊断医师独立测量，间隔1个月后，其中1位医师再次进行测量。
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图1 视神经及颞肌信号强度测量方法
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Fig.1 Measurement of signal intensity on optic nerve and temporal muscle
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1.3 统计学方法
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采用Kolmogorov⁃Smirnov法进行数据正态性检验，符合正态分布的定量资料，采用均数±标准差 （± s）表示，使用独立样本 t 检验比较差异。不符合正态分布的定量资料，采用中位数（四分位数） [M（P25，P75）]表示，使用Mann⁃Whitney U 秩和检验比较差异。采用卡方检验比较两组间性别构成比差异。采用Spearman’s相关分析评估病例组视神经SIR值、WF值与临床活动性评分及视力的相关性。采用受试者工作特征（receiver operating charac⁃ teristic，ROC）曲线评价视神经SIR值及WF值的组间鉴别效能。采用组内相关系数（intra⁃class correla⁃ tion coefficient，ICC）评价观察者间及观察者内一致性，定义：ICC> 0.8代表一致性优，0.6~0.8表示良好，0.4~< 0.6表示中等，< 0.4表示较差。所有统计分析均采用SPSS 23.0软件进行，P< 0.05为差异有统计学意义。
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2 结果
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TAO组平均CAS评分为（3.0±1.3）分。视神经SIR值、WF值测量的观察者内及观察者间一致性均为优（ICC均> 0.8）。TAO组与对照组年龄、性别无统计学差异（P> 0.05）。TAO组视力显著低于对照组（P=0.024），视神经SIR值、WF值高于对照组 （P=0.008；P=0.003，表1）。病例组视神经SIR值、 WF值与CAS呈正相关（r=0.369，P=0.005；r=0.420；P=0.001，图2）。病例组视神经SIR值、WF值与视力均无显著相关性（r=0.180，P=0.183；r=0.188，P=0.165）。
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ROC分析显示，单独应用视神经WF值> 0.914判断视神经异常，可获得最优的鉴别效能及特异度 （曲线下面积为0.694，敏感度35.7%，特异度93.3%）。联合视神经WF值> 0.914及SIR值> 1.903判断视神经异常，鉴别效能及敏感度进一步提高（曲线下面积为0.729，敏感度75%，特异度63.3%，表2，图3）。
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图2 视神经SIR及WF值与CAS评分的相关性结果
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Fig.2 Correlation analysis results between SIR and WF values of optic nerve and CAS
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3 讨论
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甲状腺相关视神经功能改变的早期症状通常不明显，部分患者发现时已处于视功能不可逆转期，预后较差[10]。临床主要依据视力下降、视野异常、色觉和亮度感知受损及视觉诱发电位延迟等征象对DON进行诊断[11]。然而，尚无高效的方法可在DON出现前帮助检测早期的视神经异常，以提高医生的早期关注，促进对患者的及时治疗，优化患者的总体生活质量。
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图3 视神经SIR、WF值鉴别TAO与对照组视神经的ROC曲线
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Fig.3 ROC curves of SIR and WF values for discrimi⁃ nating TAO and healthy optic nerves
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近年来，眼眶MR被广泛应用于TAO的临床诊疗，但常规MR序列诊断价值有限[12]。既往研究发现，TAO患者视神经各向异性分数及扩散系数显著低于健康对照组，研究者认为弥散张量成像技术可用于检测TAO患者早期视神经缺血性改变[13-14]。然而，弥散成像技术分辨率不高，且易出现磁敏感伪影，对视神经等精细结构易显示不清晰，临床应用存在限制。Dixon序列是一种可以测量组织水脂含量的定量成像序列，具有扫描时间短、不易受主磁场不均匀性影响、脂肪抑制效果好等优点[5]。目前，该序列已被广泛应用于软组织内脂肪浸润及炎性水肿的定量评估中[5]。
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甲状腺相关视神经病变的发病机制尚不明确，目前普遍认为主要由于TAO患者眶内肿胀的软组织及增粗的眼外肌直接压迫眶尖视神经，还有一部分学者认为也可能与眼球突出造成视神经牵拉、炎症及血管机制有关[3，15]。本研究结果显示，病例组视神经SIR及WF值高于对照组。笔者推断，这可能与TAO患者早期视神经受压，视神经缺血性肿胀有关，验证DON发生的可能机制。同时，本研究发现视神经SIR及WF值与CAS评分均呈明显正相关，表明视神经改变可能与眶后炎症及组织肿胀变化有关，进一步验证了应用Dixon检测TAO患者视神经变化的可行性。
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本研究结果显示，TAO组视力显著低于对照组，验证了TAO患者视神经改变所伴随的视力下降等临床症状的出现。但视力改变与视神经SIR及WF值间无显著相关性，笔者推断，可能是由于定量化的视神经SIR及WF值对早期视神经异常检出的敏感度高于传统视觉检查。ROC分析结果显示，以视神经WF值> 0.914判断视神经异常，可获得最优的鉴别效能及特异度（曲线下面积=0.694，敏感度35.7%，特异度93.3%）。联合应用视神经SIR值> 1.903，可进一步提高鉴别效能及敏感度（曲线下面积=0.729，敏感度75.0%，特异度63.3%）。因此，基于Dixon序列所得的视神经SIR及WF值可作为判断非DON患者早期视神经改变的影像学指标。
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本研究尚存在一些不足之处。首先，样本量较小，仍需要大样本研究对本研究结果进行验证。其次，本研究仅采用单一的MR序列，联合功能磁共振研究可能会进一步提高诊断效能及准确度。
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综上所述，基于Dixon序列的视神经SIR及WF值可用于检测TAO患者的早期视神经异常，为临床拟定治疗方案提供早期指导。
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摘要
目的：探讨Dixon技术在甲状腺相关性眼病（thyroid⁃associated ophthalmopathy，TAO）早期视神经改变评估中的价值。方法：回顾性分析28例TAO患者和15例健康志愿者的临床和影像学资料。测量并比较两组视神经信号强度比值（signal intensity ratio，SIR）、视神经含水量（water fraction，WF）以及视力的差异。采用Spearman’s相关分析评估病例组视神经SIR、WF 值与临床参数的相关性。使用受试者工作特征曲线评估视神经SIR、WF值鉴别TAO与健康对照组视神经的效能。结果：TAO 组视力显著低于对照组（P = 0.024），视神经SIR值和WF值均显著高于对照组（P = 0.008；P = 0.003）。TAO组视神经SIR值和 WF值均与临床活动度评分呈正相关（r = 0.369，P = 0.005；r = 0.420，P = 0.001）。以WF值 > 0.914为阈值判断视神经异常，可获得最优的鉴别效能及特异度（曲线下面积=0.694，敏感度35.7%，特异度93.3%）。联合WF值 > 0.914和SIR值 > 1.903判断视神经异常，鉴别效能及敏感度进一步提高（曲线下面积=0.729，敏感度75.0%，特异度63.3%）。结论：Dixon 技术可用于评估 TAO早期视神经改变。
Abstract
Objective：To detect the value of Dixon in evaluating early optic nerve changes in the patients with thyroid ⁃associated ophthalmopathy（TAO）. Methods：The clinical and imaging data of 28 consecutive TAO patients and 15 healthy controls were retrospectively analyzed. Signal intensity ratio（SIR），water fraction（WF）of optic nerve and visual acuity were collected and compared between TAO and healthy groups. The correlations between the SIR and WF value of optic nerve and clinical indicators were analyzed using Spearman’s correlation analysis. Receiver operating characteristic curve analysis was applied to assess the discriminating performance of SIR and WF value. Results：TAO group had significantly lower visual acuity and higher SIR and WF values of optic nerve than those of healthy group（P < 0.05）. SIR and WF value of optic nerve correlated positively with clinical activity score（r = 0.369， P =0.005；r =0.420，P =0.001）. Setting a cut ⁃off WF value of 0.914 enabled optimal efficiency and specificity for discriminating optic nerves between TAOs and HCs（area under curve，0.694；sensitivity，35.7%；specificity，93.3%）. Combining SIR and WF values of optic nerves，discriminating efficiency and sensitivity were further improved（area under curve，0.729；sensitivity，75.0%；specificity， 63.3%）. Conclusion：Dixon technique is suggested to be used in the evaluation of early optic nerve changes in TAO patients.