摘要:目的:分析中老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)合并高血压(hypertension,HTN)与认知功能下降的关系及相关影响因素。方法:纳入2020年9月—2022年9月在南京医科大学附属逸夫医院就诊的中老年受试者,分为T2DMH组(T2DM合并HTN患者)、T2DM组(单纯T2DM患者)、HTN组(单纯HTN患者)、HC组(健康对照)。收集4组患者的临床资料,采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)、听觉词语学习测验(auditory verbal learning test,AVLT)、连线测验(trail making test,TMT)、数字广度测验(digit span test,DST)评估认知功能。主要比较4组的认知功能并通过多元回归分析相关的影响因素。结果:共纳入369例患者,其中T2DMH组105例、T2DM组106例、HTN组89例、HC组69例。T2DMH组胰岛β细胞功能指数(homeostatic model assessment of β-cell function,HOMA-β)高于T2DM组(P < 0.05),但葡萄糖处置指数(disposition index,DI)与T2DM组差异无统计学意义(P > 0.05);两指标均低于HTN组及HC组(P均< 0.05);其记忆力差于T2DM组、HTN组,各认知域指标均显著低于HC组(P均< 0.05)。认知功能与受教育年限、T2DM和HTN病史、胰岛功能等指标显著相关(P < 0.05)。多元线性回归分析显示,受教育年限与认知功能呈正相关,T2DM、HTN病史与其显著相关,饮酒史及部分肾功能指标与认知功能存在不同程度关联(P均< 0.05)。结论:T2DM合并HTN患者存在更严重的代谢紊乱、脏器损伤及胰岛功能受损,其认知功能呈多维度显著下降,且程度重于单纯T2DM或HTN患者。T2DM、HTN病史与中老年人群认知功能下降呈显著独立关联,受教育年限较高及较好的肾功能、胰岛功能与认知功能可能呈保护性关联倾向,但其因果关系尚需前瞻性队列研究进一步验证。

摘要:目的:探讨阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)患者呼吸事件相关的血氧饱和度下降速率(oxygen desaturation rate,ODR)与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)及其血管并发症的相关性。方法:回顾性纳入2023年6月—2024年12月于南京医科大学附属淮安第一医院接受多导睡眠监测(polysomnography,PSG)并确诊为OSA的493例患者,其中T2DM组218例,无T2DM组275例。基于PSG血氧饱和度(peripheral oxygen saturation,SpO₂)信号计算呼吸事件相关事件级ODR(ΔSpO₂/Δt),个体水平取整夜事件ODR的中位数。按ODR三分位数分组,以Low-ODR组为对照,采用多因素Logistic回归分析评估ODR及传统PSG指标与T2DM及其血管并发症患病风险的相关性。结果:两组患者的年龄、呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)及氧减指数(oxygen desaturation index,ODI)无显著差异,而T2DM组的ODR显著高于无T2DM组[0.50(0.35,0.67)%/s vs. 0.38(0.29,0.52)%/s,P<0.001]。多因素Logistic回归分析显示,High-ODR与T2DM(OR=2.96,95%CI:1.73~5.09,P<0.001)及其血管并发症(OR=3.91,95%CI:1.04~14.66,P<0.05)显著相关。性别分层分析进一步显示,ODR与T2DM患病风险之间的关联仅在男性患者中具有统计学意义,High-ODR组男性T2DM的OR为Low-ODR组的3.64倍(OR=3.64,95%CI:1.78~7.43,P<0.001)。结论:ODR与OSA患者T2DM及其血管并发症显著相关,并呈现出性别差异。

摘要:C肽是胰岛素原裂解的副产物,近年研究发现其在1型糖尿病周围神经病变中具有多效保护作用。根据目前的研究,通过激活一氧化氮合酶、Na⁺/K⁺-ATP酶、抑制核因子κB通路等生理机制,C肽不仅能改善神经血流、减轻轴突损伤,还具有抗氧化和抗凋亡作用;除分子水平机制外,动物实验表明,C肽能显著改善1型糖尿病大鼠的神经传导速度、神经周围血流量和结构异常;同时临床试验也表明,C肽替代疗法可以改善1型糖尿病患者的神经传导速度和振动感觉,长效制剂Peg-C肽在1型糖尿病周围神经病变中具有良好应用前景。综上,C肽在1型糖尿病周围神经病变中具备潜在保护作用和临床应用前景。尽管目前已证实C肽可以有效改善神经功能,但其改善神经性疼痛的机制尚未明确。此外,C肽针对神经性疼痛症状的疗效、给药剂量与用药疗程均有待进一步研究明确。

摘要:目的:探究人类神经干细胞系ReN细胞来源的纳米囊泡（nanovesicle,NV）对帕金森病（Parkinson's disease,PD）的神经保护作用及其潜在分子机制。方法:使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine,MPTP）20 mg/kg腹腔注射C57BL/6小鼠，建立PD小鼠模型，并通过尾静脉注射挤压ReN细胞获得的NV（ReN-NV）及经狂犬病病毒糖蛋白肽（rabies virus glycoprotein,RVG）表面修饰的ReN-NV（RVG-ReN-NV）进行干预。采用转棒实验和爬杆实验评估小鼠运动功能变化，并通过免疫荧光染色检测小鼠黑质区域的酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase,TH）、小胶质细胞标志物Iba1的表达，以及纹状体区域TH的表达；利用蛋白免疫印迹法检测纹状体区域的TH蛋白水平。使用1-甲基-4-苯基吡啶阳离子（1-methyl-4-phenylpyridinium ion, MPP⁺）1 mmol/L处理人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y，构建PD细胞模型，分别通过CCK-8法检测细胞活力，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）法评估细胞毒性，蛋白免疫印迹法检测Bcl-2和Bax的蛋白表达。结果:行为学实验结果显示，MPTP处理后小鼠爬杆掉落潜伏期缩短及总下杆时间延长，提示帕金森样运动功能障碍形成。免疫荧光染色结果显示，ReN-NV能够改善MPTP诱导的小鼠黑质及纹状体TH阳性神经元减少，并降低黑质区域Iba1表达；其中RVG-ReN-NV干预组改善效果更为显著。蛋白免疫印迹结果表明，ReN-NV可上调纹状体TH蛋白表达水平。体外实验结果显示，ReN-NV能够提高MPP⁺诱导的SH-SY5Y细胞活力，降低LDH释放水平，并上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达、下调促凋亡蛋白Bax表达。结论:ReN-NV对MPTP/MPP⁺诱导的PD模型具有显著神经保护作用，且经RVG修饰可进一步增强其脑靶向保护效果，其机制可能与let-7i-5p介导的抑制细胞凋亡途径有关。

摘要:目的:利用CRISPR/Cas9技术构建肽基脯氨酰顺反式异构酶永不分裂基因A相互作用蛋白(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase never in mitosis A-interacting 1,Pin1)基因敲除的C17.2神经干细胞,揭示Pin1缺失对胚胎神经干细胞增殖能力的影响,并基于转录组测序探究其潜在的分子机制。方法:针对小鼠Pin1外显子2设计特异性小向导RNA(single guide RNA,sgRNA),构建靶向Pin1的CRISPR/Cas9打靶载体,转染C17.2神经干细胞并经G418筛选鉴定获得Pin1敲除的单细胞克隆。利用免疫荧光染色和Western blot验证Pin1敲除效率及干性标志物Nestin的表达;通过BrdU掺入实验和Ki67免疫荧光染色评估细胞增殖能力的改变。通过RNA-Seq筛选差异表达基因并进行通路富集分析,通过qRT-PCR和Western blot验证差异基因的表达;最后利用γ-分泌酶抑制剂DAPT阻断Notch通路并验证该通路在Pin1调控细胞增殖中的作用。结果:成功获得3个Pin1双等位基因敲除的C17.2细胞克隆。与野生型细胞相比,Pin1敲除细胞维持Nestin阳性表达,BrdU掺入率和Ki67阳性率显著升高(P<0.05),呈过度增殖状态。RNA-Seq及验证实验表明,Pin1缺失导致Notch信号通路显著激活,表现为Notch1受体蛋白及其下游靶基因Hes1表达水平显著上调(P<0.05)。DAPT处理不仅有效抑制了Pin1敲除细胞中Notch1通路的过度激活,而且显著降低了细胞的增殖速率。结论:Pin1在C17.2神经干细胞中作为一种负向调控因子,通过抑制Notch1信号通路来限制细胞的过度增殖。这一发现揭示了Pin1在胚胎神经干细胞发育阶段维持增殖稳态的新机制。

摘要:目的:探讨脉冲振荡技术(impulse oscillometry system,IOS)在老年慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者中的诊断价值。方法:采取单中心观察性研究,纳入2019年9月—2023年8月于南京医科大学第一附属医院就诊的670例老年COPD患者及101例健康对照者。所有受试者均先后完成IOS及肺量测定,收集其人口学特征、IOS参数及肺功能指标。IOS检测严格遵循国际与中国指南,记录5、10、20 Hz时的呼吸系统阻力(R5、R10、R20)和电抗(X5、X10、X20)、R5和R20之差(R5~R20)、共振频率(frequency of resonance,Fres)等指标,并进行Z分数标准化。采用Spearman相关性、广义线性模型(Gamma分布,Log连接)及分位数回归(τ=0.5)评估IOS参数与肺功能指标的关系,通过ROC曲线评估诊断效能。结果:与对照组相比,COPD组R5、R5~R20、Fres增高,X5降低(P均<0.001)。相关性分析显示,R5、R5-R20、Fres与第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV₁%pred)呈负相关(R5:r=-0.500,P < 0.001;R5~R20:r=-0.584,P < 0.001;Fres:r=-0.546,P < 0.001),X5、X20与FEV₁%pred呈正相关(X5:r=0.609,P < 0.001;X20:r=0.529,P < 0.001),校正年龄、性别、BMI及吸烟指数后,GOLD 2、3、4级患者的R5-R20较GOLD 1级分别增加34.3%、119.2%、189.2%(P均<0.001);R5分别增加15.2%、49.3%和66.6%(P均<0.001);Fres分别增加16.0%、42.1%和64.6%(P均<0.001);X5和X20逐级降低,X5系数为-0.047、-0.186和-0.328(P均<0.001);X20系数依次为-0.025、-0.059和-0.089(P均<0.001)。联合Fres、R5、R20、X5、X20的多参数模型诊断效能提升,AUC达0.803(95%CI:0.761~0.845),灵敏度为59%,特异度为88%,Nagelkerke R²为38%。结论:脉冲振荡技术可有效评估老年COPD患者的气道阻力和肺弹性特性,多参数联合诊断模型具有一定诊断效能,可作为老年COPD的重要辅助诊断工具。

摘要:目的:探讨血浆缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)与卵圆孔未闭(patent foramen ovale,PFO)合并偏头痛患者经皮PFO封堵术后中到大量残余分流(moderate-to-large residual shunt,MLRS)的相关性。方法:前瞻性纳入2023年8月—2024年8月于南通大学附属医院接受PFO封堵治疗的偏头痛患者45例,收集术前、术后6及12个月的临床资料,根据是否发生MLRS分为MLRS组和非MLRS组,比较临床指标及血浆HIF-1α水平。采用多因素Logistic回归筛选术后6及12个月发生MLRS的潜在相关因素,受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估预测效能,并应用广义估算方程(generalized estimating equation,GEE)分析HIF-1α与抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT-Ⅲ)和中性粒细胞计数比淋巴细胞计数(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)的交互效应。结果:术后6及12个月血浆HIF-1α水平较术前下降(P<0.01)。术后6及12个月MLRS组术前HIF-1α均高于无MLRS组(P<0.05)。多因素Logistic回归显示,术前HIF-1α水平是术后6及12个月MLRS的共同潜在相关因素(P<0.05)。术前AT-Ⅲ水平降低与术后6个月MLRS风险增加相关(P<0.05),而术前NLR水平升高与术后12个月MLRS风险增加相关(P<0.05)。经Bootstrap校正后,术前HIF-1α预测术后6及12个月MLRS的ROC曲线下面积(area under curve,AUC)分别为0.823和0.825;联合AT-Ⅲ及联合NLR的AUC分别为0.953和0.937(P均<0.05)。GEE结果显示HIF-1α与NLR存在显著关联(P<0.05)。结论:PFO封堵术后HIF-1α水平呈持续下降。术前血浆HIF-1α可能是术后MLRS的潜在相关因子,联合AT-Ⅲ或NLR分别对术后6及12个月的MLRS表现出初步的区分效能。

摘要:目的:探索心电图f波振幅在预测老年持续性心房颤动并行射频消融术的患者术后1年复发方面的价值。方法:纳入2014年9月—2022年5月在南京医科大学第一附属医院明确诊断为持续性心房颤动并接受射频消融术的60岁及以上患者。根据患者术后1年是否复发分为未复发组与复发组,分析两组患者临床特征,将具有明显差异的指标纳入Logistic回归分析。结果:共纳入369例,其中未复发组281例(76.15%),复发组88例(23.85%)。两组在年龄、体重指数、合并症、左心室舒张末期内径、左心室射血分数、肺动脉压力、脑钠肽前体、尿酸、低密度脂蛋白胆固醇、抗心律失常药物使用上无明显差异(P均>0.05)。与未复发组比较,复发组的女性比例高(39.77% vs. 26.69%,P=0.019),病程长[15.5(6.00,51.00)个月 vs. 9.00(3.00,24.00)个月,P<0.001],Ⅲ导联[0.07(0.06,0.08)mV vs. 0.09(0.08,0.11)mV,P<0.001]、avF导联[0.06(0.05,0.07)mV vs. 0.08(0.07,0.10)mV,P<0.001]、V2导联[0.07(0.06,0.09)mV vs. 0.10(0.08,0.12)mV,P<0.001]f波振幅低,左心房内径[43.00(40.25,46.00)mm vs. 42.00(40.00,45.00)mm,P=0.039]、右心房内径[41.00(39.00,43.75)mm vs. 40.00(39.00,42.00)mm,P=0.038]更大。Logistic回归分析显示,心房颤动病程长是老年持续性心房颤动患者射频消融术后1年复发的危险因素,而avF导联、V2导联f波振幅高则与复发负相关。结论:心电图f波振幅及病程可预测老年持续性心房颤动患者射频消融手术效果。

摘要:目的：基于鼻咽癌患者的临床及剂量学特征构建模型，并评估其对放疗后出现放射性颞叶损伤(temporal lobe injury,TLI)的预测价值。方法：回顾性分析2018年6月—2023年11月365例(包括TLI组42例和无TLI组323例)鼻咽癌患者的临床资料及剂量学特征，使用单因素及多因素Logistic回归分析筛选出与放射性TLI相关的独立预测因素。利用随机森林机器学习算法构建临床特征模型及临床+剂量学特征联合模型。绘制受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，计算曲线下面积(area under curve，AUC)、灵敏度、特异度等参数，绘制校准曲线及决策曲线分析评估模型的预测效能。结果：通过单因素、多因素Logistic回归分析得出临床特征中的T分期及剂量学特征中的D_{1 cm³}、V_70Gy这3个特征的差异有统计学意义(P < 0.05)。联合模型和临床模型的AUC值、灵敏度、特异度和准确率分别为0.853和0.635、66.67%和85.71%、86.38%和39.94%、84.00%和45.00%。DeLong检验显示，联合模型与临床模型的预测效能差异具有统计学意义(P < 0.05)。校准曲线和决策曲线分析结果均表明联合模型具有更高的校准度和临床净获益。结论：T分期、D_{1 cm³}、V_70Gy是放射性TLI的独立影响因素，基于三者的联合模型对鼻咽癌放疗后TLI具有较高的预测能力。

摘要:目的:基于多参数核磁共振(multiparametric magnetic resonance imaging, mp-MRI)联合其他具有潜在预测能力的临床特征筛选预测因子并构建前列腺癌根治术后患者的手术切缘情况的预测模型,为手术患者提供一个可靠的预测工具,从而辅助临床决策。方法:回顾性分析2018年1月—2024年6月于南京医科大学第一附属医院接受前列腺癌根治术的927例患者的临床资料,包括基线特征、术前血清生化指标、mp-MRI影像资料、术前穿刺病理结果、根治术后病理结果等,按照7:3的比例随机划分为训练集和验证集。对训练集数据进行单因素、多因素Logistic回归分析和向后法逐步回归分析筛选出能预测前列腺癌切缘情况的独立预测因子,建立预测模型并进行决策曲线分析。在验证集数据中检验预测模型的区分能力、准确性及临床实用性。结果:Logistic回归分析筛选出前列腺特异性抗原密度(prostate-specific antigen density, PSAD)、PI-RADS评分、病灶数量、包膜可疑侵犯、可疑淋巴结转移5个独立预测因子(P<0.05),以此构建预测模型,绘制列线图。训练集和验证集的受试者工作特征(receiver operating characteristic curve, ROC)曲线下面积分别为0.897(95%CI:0.874~0.921)和0.841(95%CI:0.793~0.888)。训练集和验证集的校准曲线均紧贴对角线,平均绝对误差(mean absolute error, MAE)分别为0.011、0.009,表明模型未出现明显过拟合且具有较好的泛化能力。决策曲线分析结果表明模型具有临床净获益。结论:mp-MRI在预测前列腺癌手术切缘方面具有显著价值,本研究构建的手术切缘预测模型具有较好的预测能力,可辅助临床决策。

摘要:文章系统阐述了人体必需微量元素铜的代谢机制(包括摄取、分布、储存、排出及稳态调控),强调其通过铜离子与亚铜态(或Cu+)氧化还原转换参与多种生化反应、维持蛋白质结构与功能的作用,以及过量游离铜诱导活性氧产生进而引发细胞损伤的病理基础。重点分析了铜稳态失调与肝脏疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、铜相关遗传病变等多种病理状态的关联,并深入探讨了铜在癌症信号通路中促进肿瘤发生、增殖、血管生成及转移的作用,特别是“铜增生”介导的恶性转化机制。进而,综述了以铜螯合剂、铜离子载体、铜基配合物等铜靶向抗癌治疗策略的研究进展与临床应用潜力。最后,文章指出当前铜靶向疗法面临的核心挑战,包括在不同癌症类型和患者群体中的疗效异质性,以及铜信号网络机制尚未完全明确,并展望精准医学应用、药物联合治疗、新型药物研发等未来研究方向,以期为深化铜相关疾病的病理认知及开发新的癌症治疗策略提供重要理论参考。

摘要:脂滴-线粒体接触点是连接脂质储存、脂肪酸氧化与线粒体稳态的膜接触位点。肝脏因同时承担脂质合成、储存、氧化和输出功能,是观察该接触点在生理适应和病理重塑中作用的理想场所。越来越多研究表明,在慢性脂质过载导致的肝脏代谢损伤及急性缺血再灌注损伤中,该接触点均处于"脂质流量调控-线粒体应激阈值-炎症损伤放大"的交汇点。代谢应激早期,适度脂滴形成和脂滴-线粒体耦联有助于脂质封存、脂肪酸分流和能量适应;而在持续脂质负荷或再灌注氧化打击下,脂滴动员与线粒体摄取/氧化能力失衡,可导致脂毒性放大、活性氧爆发、线粒体DNA外泄及无菌性炎症。近年来,超分辨成像、邻近标记、空间蛋白质组学等技术推动该领域从形态学共定位研究转向结构-组成-功能闭环解析。文章围绕脂滴-线粒体接触点的结构基础、功能异质性及其在肝脏代谢损伤和缺血再灌注损伤中的作用进行综述,并探讨其作为疾病分层指标和潜在干预靶点的转化前景。

摘要:胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)对免疫治疗总体反应有限,传统基于程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)、主要组织相容性复合体Ⅰ类分子(major histocompatibility complex class Ⅰ,MHC-Ⅰ)、分化簇47(cluster of differentiation 47,CD47)等免疫相关分子表达水平的解释,尚难以充分揭示其免疫逃逸和治疗抵抗机制。研究表明,GBM免疫逃逸不仅取决于这些分子的表达丰度,还与其翻译后修饰介导的膜表面稳态调控密切相关,包括蛋白成熟、质膜递送、膜表面驻留、内吞回收、降解分流及细胞外囊泡输出等动态过程。在这一框架下,“免疫可见性”可被理解为肿瘤细胞及其释放的细胞外囊泡在特定时空背景下可被免疫系统识别、接触、杀伤或吞噬的功能性表面状态。论文重点阐述PD-L1、MHC-Ⅰ、CD47及细胞外囊泡在GBM中调控适应性免疫逃逸、先天免疫逃逸和分布式免疫抑制的机制,并评估其作为动态生物标志物和联合治疗靶点的转化潜力。该理论框架提示,GBM精准免疫治疗研究应由静态表达检测转向对膜表面可用性、翻译后修饰状态及囊泡输出特征的综合评估,并进一步关注蛋白成熟、转运、稳定性维持及囊泡释放等上游调控节点的导向干预策略。

摘要:成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）及成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）信号通路是调控细胞增殖、分化、迁移和存活的关键分子枢纽，在胚胎发育、组织修复和代谢稳态等多种生理过程中扮演着核心角色。该通路的异常激活，特别是由FGFR家族基因（FGFR1~4）的突变、扩增或染色体重排等基因异常所驱动，已成为多种恶性肿瘤发生与发展的重要致癌因素。携带这类变异的患者总体生存预后较差。近年来随着精准医疗理念的深入和高通量测序技术的普及，针对FGFR变异的新药研发不断取得进展，已有多种小分子抑制剂获批用于治疗携带特定FGFR基因异常的肿瘤患者，显著改善了这类患者的预后。文章旨在探讨肿瘤患者中FGFR信号通路与肿瘤发生发展的相关性及存在FGFR信号通路变异的肿瘤患者的治疗方案，着重探讨了FGFR靶向治疗新进展。

摘要:黑色素瘤是一种恶性皮肤癌,具有较高的致死率。目前晚期黑色素瘤的治疗仍是个棘手的问题,手术、化疗、放疗这些常规治疗收益不高。声动力学治疗具有高效、简便、危害较小等优点,但是寻找合适的声敏剂以发挥高效的治疗效果是声动力学治疗的一个局限。如今纳米医学技术逐渐成熟,所合成的纳米声敏剂可以改善声动力学治疗的局限性并提高其治疗效果,有望使声动力学治疗成为治疗晚期黑色素瘤的新方法。文章旨在通过总结声动力治疗黑色素瘤相关声敏剂的研究进展,了解其对黑色素瘤的治疗效果。

摘要: