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第40卷第6期41卷第3期
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·462 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2020年6月年3月
2021
骨溶解大鼠模型使用 GSK⁃3β抑制剂以激活 Wnt/β
5 Wnt/β⁃catenin 信号通路靶向药物治疗骨代谢疾
⁃catenin 通路，研究表明 OPG 表达增强，破骨细胞 病进展
数量显著减少，骨量增加 ［20］ 。在成骨细胞发育后
期，Wnt3b 和β⁃catenin 的表达增高，RANKL 的活性 Wnt/β⁃catenin通路在骨代谢中的作用机制为治
被抑制，破骨细胞的数量和活性均降低。Wnt16 能 疗骨质疏松等骨代谢疾病提供了治疗靶点和研究
通过 Wnt/β⁃catenin 通路和 Wnt/c⁃JNK 通路抑制破 方向。甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是
骨细胞前体细胞分化并间接作用于成骨细胞，导 临床上已受认可的骨形成促进剂，PTH 能够抑制骨
致成骨细胞分泌 OPG 增加 ［21］ 。β⁃catenin 对破骨 细胞产生 Sclerostin，增强 Wnt/β⁃catenin 信号，显著
细胞形成起着关键的双相和剂量依赖性调节作 提高骨量 ［31］ 。特立帕肽，即小剂量重组 PTH，已被
用。Sui 等 ［22］ 构建了破骨细胞中β⁃catenin 过表达 证明可有效提高绝经后骨质疏松症、男性骨质疏松
的小鼠模型，通过 CT 断层扫描和组织形态学分析 症及糖皮质激素引起的骨质疏松症患者脊柱和髋
观察到小鼠生长迟缓和骨量降低，表明破骨细胞 部的 BMD，同时降低骨折风险 ［32］ 。Abaloparatide 是
中β⁃catenin 的激活促进了破骨细胞形成，导致骨 新研制的甲状旁腺激素相关蛋白类似物，三期临床
质流失。 试验表明对于绝经后骨质疏松症，Abaloparatide 能
获得与特立帕肽相似的临床疗效，且其不良反应轻
4 Wnt/β⁃catenin信号通路与骨代谢相关疾病
［33］
微，高钙血症发生率更低 。
Wnt/β⁃catenin 通路异常可导致骨代谢紊乱，引 抗 Sclerostin 抗体通过促进成骨细胞分化和
［3］
发骨质疏松等骨病。骨质疏松⁃假性神经胶质瘤综 OPG 产生来促进骨形成，抑制骨吸收 。在骨质疏
合征（osteoporosis⁃pseudoglioma syndrome，OPPG）是 松症动物模型中使用抗 Sclerostin 抗体，其松质骨、
一种以骨质疏松、假性神经胶质瘤和失明为特征的 皮质骨的BMD均明显增加 ［34-35］ 。Romosozumab是最
遗传性疾病，其病因为 Wnt/β⁃catenin 通路中 LRP5 近被批准用于治疗绝经后骨质疏松症的抗 Scleros⁃
基因的功能缺失性突变，而具有功能获得性 LRP5 tin 单克隆抗体，一项针对低 BMD 的绝经后妇女的
突变体的患者则表现骨量增加 ［23］ 。LRP6 常染色体 随机对照研究表明，Romosozumab 组 BMD 的增幅
错译变异会减弱 Wnt 转录，提示和早期骨质疏松有 （11.3%）明显优于阿仑膦酸盐组（4.1％）、PTH 组
［36］
关 ［24］ 。此外除 LRP5 基因，DKK1 和 Wnt3a 的基因变 （7.1％） 。Romosozumab可显著降低骨折风险，3期
异也可能与原发性骨质疏松症的易感性相关 。 临床试验表明与安慰剂及阿仑膦酸盐相比，椎体骨
［25］
Sclerostin来自于骨细胞分泌，其与LRP5/6受体 折风险分别减少了 75%和 48% ［37］ 。这些结果表明
的β螺旋结构域结合，阻止LRP与FZD的结合，抑制 Romosozumab治疗骨质疏松的疗效相比其他药物更
Wnt 信号，因此通过抑制 Sclerostin 可增强 Wnt/β⁃ 佳。此外完全人源化的抗硬化蛋白抗体 BPS804 用
catenin 信号途径介导的骨代谢调控及骨量增加 。 于治疗低磷酸盐血症和成骨不全症的临床试验也
［26］
编码 Sclerostin 的 SOST 基因缺失性突变可引起以 在进行中 ［38-39］ 。然而由于 Wnt 信号通路的心脏保
BMD 增加为特征的硬化性骨化病 ［27］ 。泛发性骨皮 护作用，理论上抗 Sclerostin 抗体的使用有诱发心
质增厚症是一种可累及全身骨骼的广泛性皮质增 血管事件的风险，其潜在的不良反应还需进一步
厚硬化疾病，其亦与 SOST 基因下游进化保守区缺 研究 ［40］ 。此外，因 DKK1 和 Sclerostin 都通过竞争性
失性突变有关 。 结合 LRP5/6 的β螺旋结构域来抑制 Wnt 信号转导，
［28］
Wnt/β⁃catenin 途径失活会抑制成骨细胞的活 抗DKK1抗体是否可以用于骨质疏松治疗也正在研
［41］
性，骨吸收增强导致骨量减少。随着年龄的增长， 究中 。
骨质疏松患者骨形成逐渐减少、骨髓脂肪逐渐增
6 小 结
加，小鼠模型发现Wnt/β⁃catenin 信号的衰减可能会
加重上述病理改变 ［29］ 。经典Wnt途径在调控骨稳态 综上所述，Wnt/β⁃catenin 信号通路诱导 MSC 向
中的作用也得到了转基因小鼠模型研究的验证，敲 成骨分化，促进了成骨细胞的增殖与分化，直接或
除β⁃catenin 基因会导致破骨细胞数量显著提升，骨 间接抑制了破骨细胞的增殖与分化，广泛参与骨发
量急剧减少，而β⁃catenin 的组成性激活则引起骨量 育和骨代谢的生物学过程。Wnt/β⁃catenin通路为治
［30］
的显著增加 。 疗骨代谢疾病提供了潜在作用靶点如 Sclerostin、
