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第41卷第3期            郭  宇，王 凌，刘 仪，等. Wnt/β⁃catenin信号通路在骨代谢疾病中的研究进展［J］.
                  2021年3月                     南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（03）：460-464                       ·461 ·


                小鼠的乳腺癌发病有关，随后研究发现Int⁃1与果蝇                         tein，BMP）能诱导 MSC 向成骨细胞分化，研究发现
                的无翅基因（Wingless）同源，均可控制胚胎的轴向                       Wnt/β⁃catenin信号通过TCF/LEF反应元件直接诱导
                发育，于是科学界将 Wingless 与 Int1 家族基因合并                  成骨细胞 BMP⁃2 的表达，增强 BMP⁃2 的转录活性，
                命名为Wnt基因。Wnt蛋白是一类富含半胱氨酸的                          并且β⁃catenin能够增强MSC对BMP⁃2的反应，诱导
                分泌型糖蛋白家族，到目前为止在哺乳动物染色体                            其向成骨细胞分化，促进成骨              ［8-9］ 。Wnt10b 与骨密
                中已鉴定出 19 种 Wnt 蛋白家族成员，其中 Wnt/β⁃                   度（bone mineral density，BMD）密切相关，让幼鼠摄
                catenin 信号通路涉及到的主要有 Wnt⁃1、Wnt3a、                  入鼠李糖乳杆菌 GG，可诱导其肠道和骨髓中的调
                Wnt5a、Wnt10b 等。Wnt/β⁃catenin 信号转导途径由              节性 T 细胞扩增，刺激 CD8 T 细胞上调并与调节性
                                                                                          +
                β⁃catenin 介导，当无 Wnt 信号时，糖原合酶激酶⁃3β                 T细胞相互作用导致Wnt10b分泌增加，激活Wnt/β⁃
               （glycogen synthase kinase⁃3β，GSK⁃3β）、腺瘤性结肠         catenin 通路，刺激小鼠骨形成，提升骨量              ［10］ 。Wnt1
                息肉病基因、酪蛋白激酶1、轴蛋白（Axin）组成的降                        可通过 Wnt/β⁃catenin 途径提高成骨相关转录因子
                解复合物将胞质内的β⁃catenin 磷酸化，随后磷酸化                      Runx2、碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原骨桥蛋白和骨钙素的
                的β⁃catenin经泛素⁃蛋白酶体系统迅速降解，防止在                      水平来促进成骨作用          ［11］ 。Wnt3a是Wnt/β⁃catenin通
                细胞质中积累。Wnt/β⁃catenin 通路的激活起始于                     路的重要组成之一，可以激活经典 Wnt 和非经典
                Wnt 蛋白与其膜蛋白受体结合，受体主要为七次跨                          Wnt途径，将骨移植物与Wnt3a蛋白体外孵育，与对
                膜受体卷曲蛋白（frizzled，FZD）和单次跨膜的低密                     照组相比其成骨能力显著增强 。
                                                                                             ［12］
                度脂蛋白受体相关蛋白（lipoprotein receptor related               Wnt/β⁃catenin途径对成骨分化有着复杂的调节
                protein，LRP）5/6。当 Wnt 信号激活后，Wnt 与 FZD、            机制。在使用糖皮质激素诱导的成骨细胞分化过
                LRP5/6 结合形成复合物，激活 LRP5/6 的相关蛋白                    程中，Wnt信号能够促进成骨细胞早期阶段的分化，
                                                                                                          ［13］
                激酶磷酸化，随后磷酸化的胞内散乱蛋白（dishev⁃                        但在终末分化成熟阶段其能力受到强烈抑制 。转
                elled，Dsh）被招募到细胞膜与FZD结合，Dsh能够募                    录因子 Sox2 可通过结合β⁃catenin 干扰 Wnt 信号转
                集 Axin 与 Wnt 通路的正向调节因子 FRAT1 使降解                  导，使MSC保持未分化状态，降低成骨分化潜能                     ［14］ 。
                复合物解体，阻止β⁃catenin 的磷酸化使其在细胞质                      趋化因子样受体 l 通过调控β⁃catenin 的含量、转录
                中蓄积，累积的β⁃catenin 易位至细胞核内与 T 细胞                    活性、亚细胞定位等来调节MSC 中的Wnt/β⁃catenin
                因子（T cell factor，TCF）/淋巴细胞增强因子（lym⁃               信号转导，以平衡成骨和成脂信号，有助于维持
                phoid enhancer factor，LEF）结合，激活下游参与骨形             MSC 的多能性     ［15］ 。Axin 是β⁃catenin 降解复合物的
                                               ［4］
                成的靶基因转录，产生生物学效应 。此外细胞内                            关键支架蛋白，USP7作为经典Wnt信号途径的负向
                还存在一些如 Dickkopf 1（DKK 1）、骨硬化蛋白                    调控因子，通过稳定和去泛素化Axin防止其降解来
                                                                              ［16］
               （Sclerostin）和分泌型卷曲相关蛋白等Wnt/β⁃catenin               抑制Wnt信号 。
                通路的拮抗剂，与 Wnt /FZD/LRP 受体结合抑制 Wnt
                                                                  3  Wnt/β⁃catenin信号通路对骨吸收的作用
                通路 。
                    ［5］
                                                                      Wnt/β⁃catenin 通路主要通过骨保护素（osteo⁃
                2  Wnt/β⁃catenin信号通路对骨形成的作用
                                                                  protegerin，OPG）/核因子 kappa β受体活化因子（re⁃
                    成骨细胞来源于 MSC，随着发育依次分化为骨                        ceptor activator of nuclear factor kappa beta，RANK）/
                祖细胞、前成骨细胞、成骨细胞，成骨细胞在分化的                           核因子 kappa β受体活化因子配体（receptor activa⁃

                最终阶段包埋于矿化的骨基质中成为骨细胞。Wnt/                          tor of nuclear factor kappa beta ligand，RANKL）通路
                β⁃catenin 信号是决定 MSC 向成骨细胞定向分化的                    间 接 参 与 骨 吸 收 的 生 理 和 病 理 过 程       ［17］ 。 OPG/

                关键分子。Wnt6、Wnt10a 和 Wnt10b 通过 Wnt/β⁃               RANK/RANKL 通路是调节破骨细胞功能的关键信
                catenin 途径促进 MSC 成骨分化并抑制其向脂肪细                     号通路，RANKL与破骨细胞表面或破骨细胞前体细
                        ［6］
                胞的分化 。过表达 Wnt10a 可提高β⁃catenin 的相                  胞上的 RANK 结合诱导破骨细胞的分化和激活；而
                对表达量，进而抑制3T3⁃L1前脂肪细胞向成熟脂肪                         OPG竞争性阻断RANKL与RANK结合，抑制破骨细
                细胞分化并诱导其向成骨分化。敲除β⁃catenin 或                       胞进一步分化成熟         ［18］ 。Wnt/β⁃catenin信号能够刺激
                LRP5/6共受体基因，间充质前体细胞将向软骨细胞                         成骨细胞上调OPG表达，增加OPG/RANKL的比例，
                    ［7］                                                                                  ［19］
                分化 。骨形态发生蛋白（bone morphogenetic pro⁃               抑制破骨细胞分化和活性，从而抑制骨吸收                       。对
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