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第41卷第12期
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              病机制复杂，难以研发普遍有效的治疗方法，给社                            模型有很大的局限性，动物模型与人体具有物种差
              会及医保带来巨大的成本负担              ［32］ 。Lan等 ［33］ 的研究    异性，可能会带来伦理问题，同时这些模型成本较
              表明，从HCM患者的hiPSC细胞分化而来的心肌细                         高，难以控制，并且通常无法准确模拟人体代谢、药
              胞 含 有 肌 球 蛋 白 重 链 7（myosin heavy chain 7，         物疗效和免疫功能          ［41］ 。生物工程 3D 细胞平台，如
              MYH7）的突变基因，并具有细胞肥大和异常钙处理                          由人类原代细胞和干细胞衍生细胞组成的组织器
              活性的特征，可以产生不规则搏动和心律失常。                             官，模拟了许多存在于天然人类组织中的微环境条
              Filippo 等 ［34］ 使用携带 MYH7 突变的 HCM 患者来源             件，也有助于减少心脏研究中实验动物的使用，因
              的 hiPSC 细胞诱导分化出心脏类器官，发现与正常                        此可能是临床前研究和转化医学的优秀工具。
              人群来源的心脏类器官相比，HCM患者来源的心脏                           Skardal 等 ［42］ 对一些美国食品和药物管理局召回的
              类器官具有心律失常、搏动时间较短等心肌病的特                            药物进行毒性检测，心脏类器官表现出心率下降、
              点。这种 HCM 类器官疾病模型可能成为高通量检                          不同部位的细胞死亡等毒性反应，同时心脏类器官
              测和验证治疗HCM的新型治疗药物的平台。                              与 2D 细胞耐受药物毒性的剂量有明显差异。Milis
                  据报道，心脏类器官既能产生自发的动作电                           等 ［43］ 通过建立高通量生物工程心脏类器官平台，对
              位，又能产生诱发的动作电位，并且与二维细胞模                            105个具有促增殖潜力的小分子物质进行了功能筛
              型相比具有更快的传导速度              ［35］ 。相比正常心脏组           选，发现了两种对心脏功能无明显影响的促增殖小
              织，类器官的整体电生理学显得不成熟，但该技术                            分子物质。
              提供了对节律激活和致心律失常过程可视化和记                             2.3 再生医学与治疗
              录的机会。此外，心脏类器官可从遗传性心律失常                                 现代再生医学旨在通过同种异体移植，用相应
              患者的特异性 hiPSC 细胞产生。Shinnawi 等           ［36］ 使用    的健康组织替代病变组织，然而，健康供体组织供
              hiPSC 细胞诱导分化出短 QT 综合征（short QT inter⁃             应的不足和固有的免疫排斥对受体患者体内移植
              valsyndrome，SQTS）的心脏类器官疾病模型，诱导的                   组织的长期存活和功能提出了挑战。hiPSC细胞和
              hiPSC细胞来自家族遗传性的短QT综合征患者，患                         类器官技术赋予研究人员从少量的患者体细胞或
              者的亚家族型电压门控钾通道（potassium voltage⁃                  容易获得的组织中开发同基因或与人类淋巴细胞
              gated channel subfamily H member 2，KCNH2）基因有      抗原匹配的类器官的能力。许多研究已经证明了
              1 个杂合错义突变，该心脏类器官的动作电位持续                           类器官技术具有替代器官的潜力。Nie等                   ［44］ 发现当
              时间明显短于正常hiPSC细胞诱导分化的心脏类器                          肝脏类器官移植到急性肝衰竭小鼠中时，可以恢复
              官。这证实了类器官技术具有体外模拟SQTS 的能                          小鼠的肝功能并提高小鼠的存活率。Gao 等                     ［45］ 将
              力，并为病理性QT间期缩短提供了新的机制见解。                           hiPSC 细胞诱导生成的心肌细胞制造成人类心肌
              2.2  药物试验                                         补片，将其植入患有心肌梗死的猪体内，可以显著
                  人类药物开发的主要挑战之一是临床药物试                           改善猪的心脏功能，减少心脏梗死面积，提高心肌
              验在后期的失败风险，这与巨大的成本负担有关。                            细胞的存活率。类器官技术也可能成为遗传基因
              心律失常等心脏不良反应是 66 种药物停药的最常                          缺陷疾病的一种治疗措施。Shinnawi 等                 ［36］ 通过
              见原因   ［37］ 。据估计，约45%的停药和约30%的药物                   CRISPR 技术纠正 SQTS 患者心脏类器官细胞中的
              应用限制是由于不必要的心血管效应                   ［38］ 。这些药      KCNH2 基因的突变，产生了正常的心脏类器官。
              物不良事件通常仅发生在临床阶段，因为药物反应
                                                                3  总结与展望
              和不良反应的临床前评估是在常规2D细胞或非转
              化动物模型中进行的          ［39］ 。传统的体外2D培养是无                   心脏类器官作为新一代的研究模型，在过去10年

              数科学发现的基础，但并不能准确地概括体内 3D                           迅速发展，具有传统细胞和动物模型不具备的优
              细胞微环境。与3D系统相比，在2D生长的细胞经                           势，极大地促进了心血管疾病的相关研究，在疾病
              历了培养基表面形态、培养基质硬度、细胞⁃细胞/细                          建模、机制研究、药物试验、再生医疗和治疗等方面
              胞⁃基质相互作用以及可溶性生物调节因子的作                             有着广泛的应用前景，但目前心脏类器官的研究仍
              用。因此，2D条件下培养的细胞的转录组和蛋白质                           然存在一些问题。第一，心脏类器官大多数只含有
              组可以发生显著改变，可能产生不代表体内细胞生                            单一的细胞，没有组织微环境，如免疫系统和神经
              理学的实验结果        ［40］ 。用于临床前药物研究的动物                 系统  ［46］ ；第二，目前心脏类器官的生成需要添加外
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