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第41卷第12期 许 耿，顾海涛. 心脏类器官的研究进展及其临床应用［J］.
2021年12月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（12）：1837-1842 ·1839 ·
及具有心房和心室细胞的心脏形成 ［23-25］ 。以组织工 注的血管样网络以及可植入支架等 ［28］ 。Noor 等 ［29］
程技术为基础的 3D 类器官技术可以帮助人类建立 报道了一种3D打印的血管化的心脏补片，该补片完
心脏类器官模型，但是在自然过程中，器官的生成 全匹配患者心脏的免疫、细胞、生化和解剖特性。
并不是人为控制的，而是细胞自发组织形成的。在 首先，把患者的网膜组织细胞重新编程为 hiPSC 细
这一过程中，各个细胞之间会相互作用，随着器官 胞，然后把产生的 hiPSC 细胞分化为心肌细胞和内
结构的出现而生长移动并改变形状。外界的干扰 皮细胞，再把细胞外基质加工成个性化的水凝胶，
并不能真正反映心脏的发育形成过程 ［11］ 。最近一 然后将这两种细胞分别与水凝胶结合，形成心脏实
些研究通过添加一些心脏发育必备的生长因子，促 质组织和血管的生物墨水，运用3D生物打印技术打
使干细胞自组织形成心脏类器官，并展示了心脏的 印出带有血管的块状心脏组织。Lee等 ［30］ 采用人类
发育过程。Lee 等 ［26］ 开发了一种从小鼠胚胎干细 胚胎干细胞来源的心肌细胞及胶原蛋白作为生物
胞衍生的胚状体产生心脏类器官的方法。在层粘 墨水3D打印心脏，打印的心脏具有瓣膜、小梁、大静
连蛋白⁃内皮抑素复合物和成纤维细胞生长因子 4 脉和动脉，微小血管等完整的解剖结构。并且心室
（fibroblast growth factor 4，FGF4）的刺激下，形成的 组织显示同步收缩、定向动作电位传播和收缩高峰
类器官通过自组织的方式，展示了连续的形态学变 期高达 14%的壁增厚等特性。这种工程化的心脏
化，包括心脏新月形结构、心管形成、心管环化与腔 具有人类心脏的机械与电生理特性，但存在成本
室形成等过程，所产生的体外心脏类器官具有心房 高、需要耗费的心脏细胞数目多以及伦理等问题。
和心室部分，包含心肌、传导组织、平滑肌和内皮细
2 临床应用
胞，该类器官的心肌可以自主收缩和产生动作电
位。这种自组织的心脏类器官在超微结构、组织化 2.1 疾病模型构建
学和基因表达特征上与体内发育心脏非常相似。 类器官保留了体内器官的表型及其体外的可
Drakhlis 等 ［27］ 通过在基质胶中嵌入 hiPSC 细胞聚集 操作性，可以帮助我们以传统细胞培养方法和动物
体，使用小分子调控WNT通路来定向分化出心肌， 模型所不允许的方式更好地研究人类疾病的发生
产生复杂和高度结构化的心脏类器官。这种心脏 机制。
类器官由心内膜样细胞排列的心肌层组成，被原始 心肌梗死是由于阻塞的冠状动脉限制了含氧
横隔样间叶原基包围，并包含前肠内胚层组织和血 血液向下游心肌的输送，导致大量细胞死亡，并使
管网，结构上非常类似于心管形成前的心原基，而 血液泵入体内的能力降低，从而触发神经系统恢复心
心原基与前肠内胚层的发育密切相关，该类器官的形 输出量的代偿活动 ［31］ 。心肌梗死或损伤的类器官模
［19］
成展示了人类心脏早期发育的过程。Hofbauer等 ［11］ 型是最早建立的心脏类器官疾病模型。 Lee等 在
则进一步实现了在没有非心脏组织和外源性细胞 建立腔室类器官模型时，采用冷冻损伤方法，建立
外基质的情况下，成功开发了完全自组织的心脏 心脏梗死类器官模型，发现心脏类器官整体功能受
类器官。通过加入 6 种心脏发育的关键信号通路 到抑制，损伤区的局部双轴缩短变为延长，反映了
因 子（Activin、BMP、FGF、retinoic acid 和 WNT），使 由于邻近肌细胞收缩导致压力增加，受损组织被动
hiPSC细胞来源的心脏类器官经历图形化和形态 拉伸，这种心脏类器官的形态改变类似于心肌梗死
发生以形成空腔，这种类器官分化出单独的心肌 动物模型中的心脏室壁变形。Richards 等 ［12］ 使用不
层和内皮层，并与迁移和分化的心外膜相互作用， 同浓度的去甲肾上腺素刺激心脏类器官，在心脏类
从而模拟早期的心腔发育。自组织心脏类器官可 器官中建立了一个“凋亡中心⁃功能失调内部边缘”
以展示心肌、内皮和心外膜等部位形态发生及细 的结构，来模拟梗死心脏的“梗死边缘⁃远端区域”的
胞分化的过程，为研究人类心脏发生和先天性心 结构。对该心肌梗死类器官的转录组分析显示，其
脏病的发生机制提供了一个强有力的系统。 与人类心肌梗死和急性心肌梗死动物模型的心脏
1.3 3D打印人工心脏 组织基因变化高度相似。目前的心肌梗死类器官
3D生物打印作为一种新兴的技术，可以实现细 模型缺乏炎症细胞并使用了不成熟的心肌细胞，不
胞和生物材料的精准空间排列，易于快速构建大尺 能突出免疫系统在心肌梗死中的作用。
寸（厘米级）含细胞外基质的仿生组织结构，近年来 肥 厚 型 心 肌 病（hypertrophic cardiomyopathy，
取得了重要的突破，比如打印图案化的组织，可灌 HCM）是一组影响患者心脏收缩功能的疾病，其发
