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第40卷第6期41卷第3期
                                                                                                  第
                                                                                                   2021
               ·466 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2020年6月年3月

                                                                向结合，多个 miRNA 也可以协同作用同一 mRNA，
              1  T2DM胰岛素抵抗相关胰岛素信号传导通路
                                                                这也使 miRNA 调控胰岛素抵抗的机制变得更加复
                  胰岛素抵抗是指给予定量的胰岛素不能增加                           杂。新近研究发现T2DM患者血清及糖尿病动物模
              相应的葡萄糖摄取和利用，机体需要额外分泌更多                            型不同组织（如脂肪组织、骨骼肌和肝脏）中多种
              的胰岛素来维持血糖稳定，主要发生在胰岛素敏感                            miRNA的表达发生改变，如miR⁃29a、miR⁃29c、miR⁃
              的组织，如骨骼肌、肝脏和脂肪组织。胰岛素抵抗                            33、miR⁃143、miR⁃103/107 等表达均显著上调            ［14］ ，
              是T2DM 的重要发病机制之一，并伴随T2DM 发生、                       miR⁃29b、miR⁃338⁃3p表达下调    ［15-16］ 。这提示了miRNA
              发展的整个过程       ［6-7］ 。生理状态下，胰岛素与胰岛素                可能是调控T2DM发生发展的重要靶标。
              受体结合后，通过胰岛素信号传导通路产生级联反
                                                                3   miRNA 参与 T2DM 胰岛素抵抗相关信号传导通
              应，从而发挥作用。研究显示，T2DM胰岛素相关信
                                                                路的关键过程
              号传导通路主要包括以下两种：①磷酸肌醇⁃3激酶/
              蛋白激酶 B（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K/ pro⁃        越来越多的研究表明miRNA参与T2DM胰岛素
              tein kinase B，PKB，即 PI3K/AKT）信号转导通路：              抵抗相关信号传导通路的关键过程，且调控miRNA
              PI3K/AKT 信号转导通路作为重要的的胰岛素信号                        可影响胰岛素信号传导通路，缓解胰岛素抵抗，发
              传导通路，参与机体三大营养物质代谢。研究报道                            挥防治T2DM的潜能        ［11］ 。以下将重点综述近年来国

              胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）⁃1         内外研究的部分 miRNA 在胰岛素信号传导通路中
              和IRS⁃2在肝脏中特异性消融，影响胰岛素⁃胰岛素                         的调节作用，及其对T2DM胰岛素抵抗的影响。
              受体信号传导通路从而抑制了肝脏由禁食状态向                             3.1  miR⁃183家族
              进食状态正常过度的基因表达，导致葡萄糖耐受不                                 miR⁃183家族，包括miR⁃182、miR⁃96等，是1组
                                            ［9］
                              ［8］
              良和T2DM的发生 。Tremblay 等 研究发现，高脂                     定位于7号染色体上的微小RNA 的总称，在结构上
              喂养大鼠的骨骼肌，出现 PI3K 活化受限，进而导致                        高度保守。miR⁃183 家族在肝癌、乳腺癌等多种肿
              胰岛素刺激的葡萄糖转移蛋白4（glucose transporter                瘤相关疾病中研究较多，与胰岛素抵抗也有直接的
              4，GLUT4）易位受损，从而影响葡萄糖的正常代谢，                        关系  ［17-18］ 。Motin͂ o等 ［19］ 发现，高表达的miR⁃183可特
              参与胰岛素抵抗的过程，加重 T2DM。②丝裂原活                          异性结合3′UTR区域，抑制IRS⁃1的表达，通过阻断
              化 蛋 白 激 酶（mitogen ⁃ activated protein kinases，    胰岛素⁃胰岛素受体结合，降低肝内胰岛素的敏感
              MAPK）信号转导通路：MAPK 信号转导通路与机体                        性，抑制细胞内糖酵解和胰岛素分泌，加重胰岛素
              细胞的增殖和分化密切相关             ［10］ 。其中，信号转导途           抵抗。Yang 等    ［20］ 也证实了 miR⁃96 对胰岛素敏感性
              径中任何效应分子（如MAPK14等）的变化或翻译后                         的负性调控作用。通过高脂饮食喂养诱导建立胰
              修饰蛋白的异常表达均可引起胰岛素信号传导缺                             岛素抵抗小鼠模型，经实时荧光定量 PCR 检测发
              陷 ［11］ ，导致胰岛素抵抗的发生。以上胰岛素信号传                       现，小鼠肝脏中 miR⁃96 的表达量是对照组的4倍。
              导通路密切参与了T2DM胰岛素抵抗过程，通过调控                          进一步研究发现胰岛素受体和IRS⁃1均是 miR⁃96 的
              胰岛素信号传导通路有望为防治T2DM提供新思路。                          直接靶标，过表达miR⁃96在肝细胞转录后水平抑制
                                                                胰岛素受体和IRS⁃1的表达，降低了胰岛素受体表达
              2 miRNA与T2DM
                                                                水平及胰岛素刺激的胰岛素受体磷酸化，同时降低了
                  miRNA广泛存在于真核生物体内，是一种长度                        下游信号分子IRS⁃1的磷酸化，从而诱导肝胰岛素抵
              22~24 个核苷酸，进化上高度保守的非编码性小分                         抗的发生 。因此，干预miR⁃183家族有望通过影响
                                                                        ［20］
              子 RNA，其通过与信使 RNA（mRNA）的 3′端非翻译                    胰岛素受体及受体底物的磷酸化，增加胰岛素敏感
              区（3′⁃untranslated region，3′UTR）结合，在转录后水           性，缓解T2DM胰岛素抵抗。
              平抑制或者降解靶信使RNA，从而达到负性调节靶                           3.2  miR⁃29家族
              蛋白的作用。目前，人类基因中已鉴定出 2 000 多                             miR⁃29 家族，包括 miR⁃29a、miR⁃29b 和 miR⁃
              个成熟的miRNA，miRNA可调控超过一半的蛋白质                        29c，显著高表达于胰岛素敏感组织，参与调节原代
              编码基因，在细胞的生长、增殖、分化、代谢等方面                           骨骼肌细胞的脂质代谢、葡萄糖以及胰岛素信号传
              发挥重要调控作用         ［12］ ；其对肿瘤的发展也起到重要               导通路。近期的一项研究结果显示，miR⁃29家族的
              的调节作用      ［13］ 。单个 miRNA 可与百余个 mRNA 靶            所有成员在T2DM患者的骨骼肌组织中均呈上调趋
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