Page 10 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第10期
·1352 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年10月

A B
2.0 2.0
ABT⁃199+ACM ABT⁃199+ACM
ABT⁃199+DAC ABT⁃199+DAC
ABT⁃199+ACM+DAC ABT⁃199+ACM+DAC
1.5 1.5

Cl 1.0 Cl 1.0

0.5 0.5

0 0
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Fa Fa
A：ABT⁃199联合用药处理HL60细胞72 h；B：ABT⁃199联合用药处理KG⁃1细胞72 h。CI：联合指数；Fa：药物抑制率。
图3 ABT⁃199联合用药作用于HL60、KG⁃1细胞的CI指数图
Figure 3 The combination index figures of ABT⁃199 combinations on the HL60，KG⁃1

KG⁃1 细胞凋亡率分别为［（30.18±3.50）%、（14.62± 定细胞是否发生凋亡，这与调节促凋亡蛋白和抗凋
0.84）% 、（32.79 ± 2.56）%］，较 ABT ⁃ 199 单 药 组 亡蛋白的功能平衡有关。研究发现 BCL⁃2 抑制剂
［（10.55±0.69）%］差异有统计学意义（均 P < 0.05）。 ABT⁃199 可特异性结合抗凋亡蛋白 BCL⁃2，释放
实验证明 ABT⁃199 联合用药明显促进 AML 细胞凋 BIM、BAX等促凋亡蛋白，继而引发肿瘤细胞凋亡 。
［8］
亡，细胞凋亡可能是 3 种药物联合发挥协同抗肿瘤 其中，ABT⁃199 在治疗血液系统恶性肿瘤中发挥着
的途径之一。有文献报道 DAC 作用于 AML 细胞 重要作用，包括AML、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇
后，使其重新表达 DR4 诱导细胞凋亡 ，这可能是 金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨
［7］
ABT⁃199联合DAC促进AML细胞凋亡的部分原因。 髓增生异常综合征等 ［9-10］ 。2018年美国食品与药品
2.4 ABT⁃199联合用药对AML细胞周期的影响 管理局（FDA）批准 ABT⁃199 联合去甲基化药物
为了探索 ABT⁃199 联合 DAC、ACM 对 HL60、 （HMA）或小剂量阿糖胞苷（LDAC）用于治疗初诊老
KG⁃1 细胞周期的影响，分别用 ABT⁃199、ACM、 年或不能耐受高强度化疗的 AML 患者。2020 年我
DAC、ABT⁃199+ACM、ABT⁃199+DAC、ABT⁃199+ 国国家药品监督管理局（NMPA）批准ABT⁃199联合
ACM+DAC处理HL60、KG⁃1细胞72 h后用流式细胞 阿扎胞苷（AZA）用于治疗年龄≥75岁或因合并疾病
术检测细胞周期分布。如图5所示，DAC使HL60细 不适合接受强诱导化疗的 AML 患者。多项研究表
胞阻滞在 G2 期（细胞比例从 16.07%增加至 27.7%， 明，以 ABT⁃199 为基础的治疗方案在不适合强化疗
P < 0.01），KG⁃1细胞阻滞在G2/S期（G2期的比例从 的老年AML 及复发难治AML 患者中显示了良好的
17.47%增加至 34.6%，P < 0.01；S 期的比例从 30.8% 疗效和可耐受的安全性 ［11-13］ 。一项Ⅲ期临床试验表
增加至 48.73%，P < 0.001）；ABT⁃199+DAC 组促使 明，对于不能耐受标准化疗的初治 AML 患者采用
HL60 细胞阻滞在 S 期（细胞比例从 39.23%增加至 ABT⁃199联合AZA治疗具有显著的疗效 ［14］ 。相比安
46.47%，P < 0.05），KG⁃1 细胞阻滞在 G2/S 期（G2 期 慰剂联合 AZA，ABT⁃199 联合 AZA 明显延长了中位
的比例从 17.47%增加至 29.57%，P < 0.05；S 期的比 生存时间和中位缓解持续时间，显著提高了不同基

例从 30.8%增加至 51.0%，P < 0.001）；ABT⁃199+ 因突变亚组的缓解率，包括 IDH1/2 突变、FLT3 突
ACM+DAC 使 HL60 细胞阻滞在 G2 期（细胞比例从 变、NPM1突变、TP53突变。同样，DiNardo等 ［15］ 报道
16.07%增加至 22.30%，P < 0.01），KG⁃1 细胞阻滞在 了 ABT ⁃ 199 联 合 HMA（DAC 或 AZA）治 疗 高 危
S 期（细胞比例从 30.80%增加至 47.4%，P < 0.01）。 AML 缓解率较高，包括年龄≥75 岁、不良遗传学改
可见3种药物中只有DAC影响AML细胞周期，阻滞 变、继发性AML。Maiti等 ［16］ 回顾性对比ABT⁃199联
的细胞周期位置与细胞种类及联合的药物有关。 合 10 d DAC 与强化疗方案治疗复发难治AML 的疗
效，前者缓解率更高，总生存时间更长。另外，有文
3 讨 论
献报道采用ABT⁃199单药或联合去甲基化药物能够
BCL⁃2蛋白家族通过控制线粒体外膜通透性决 挽救治疗变异型急性早幼粒细胞性白血病（APL），