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第44卷第10期         马   君，王 敏，陶梦圆，等. GLP⁃1/GIP双受体激动剂替西帕肽改善db/db小鼠代谢相关脂
                 2024年10月               肪性肝病［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（10）：1344-1352                  ·1351 ·


                   A                                             B
                             Control  Model Liraglutide Tirzepatide       Control
                                                                          Model
                        PI3K                           85 kDa
                                                                          Liraglutide
                       p⁃PI3K                          85 kDa        2.0  Tirzepatide
                                                                    Relative protein expression  1.0  #     #
                         Akt                           58 kDa        1.5          #            #
                                                                                         #
                                                                            #
                        p⁃Akt                          58 kDa               △    # △    △     # △  *  # #  *
                                                                                                     △
                      PEPCK                            71 kDa              #          *                   #  △
                       G6pase                                        0.5  *     *
                                                       40 kDa                               *
                     α⁃Tubulin                         50 kDa         0
                                                                         PI3K  p⁃PI3K  Akt  p⁃Akt  PEPCK G6pase
                   A：Representative Western blot of PI3K，p⁃PI3K，Akt，p⁃Akt，PEPCK and G6pase in liver tissues. B：Relative quantitative analysis on protein ex⁃
                                                                           *
                                                                                                      #
                pression of PI3K，p⁃PI3K，Akt，p⁃Akt，PEPCK and G6pase. Compared with the control group，P < 0.05；compared with the model group，P < 0.05；com⁃
                                     △
                pared with the Liraglutide group，P < 0.05（n=7）.
                                        图5 各组小鼠胰岛素信号通路及糖代谢相关蛋白表达的比较
                Figure 5  Comparison of protein expression related to insulin signaling pathway and glucose metabolism of mice in each
                        group

                与 GLP⁃1 单受体激动剂相比，它在控制血糖及体重                        大量研究表明，胰岛素可通过激活PI3K/Akt 信号转
                方面更胜一筹       ［14］ ，但替西帕肽在治疗 MAFLD 方面              导通路，使叉头状转录因子 O1（Forkhead box O1，
                的研究甚少。                                            FoxO1）磷酸化，FoxO1 出核失去转录活性，抑制
                    本研究结果表明，Model 组小鼠出现糖脂代谢                       PEPCK 和 G6Pase 的表达     ［25］ 。本研究发现，替西帕
                异常，体重明显增加，肝组织发生脂肪变性和气球                            肽上调小鼠肝脏中 PI3K、p⁃PI3K、Akt 及 p⁃Akt 蛋白
                样变，肝细胞内聚集大量脂滴并伴有肝组织炎症及                            表达水平，下调PEPCK、G6Pase蛋白水平，疗效优于
                纤维化，表明 MAFLD 模型建立成功。在经过利拉                         利拉鲁肽。这些结果表明，替西帕肽可能通过上调
                鲁肽及替西帕肽干预后，上述指标均得到改善。与                            PI3K/Akt 信号通路减少糖异生来发挥改善 MAFLD
                利拉鲁肽相比，替西帕肽能更有效地降低 MAFLD                          作用。
                小鼠 FBG、HbA1c、血脂及控制体重，纠正糖脂代谢                           综上所述，替西帕肽能够改善 MAFLD 的糖脂
                紊乱。并且，它在改善肝脏损伤及减少肝细胞脂                             代谢异常，降低体重，改善肝脏损伤及减少肝细胞
                肪沉积方面也明显优于利拉鲁肽。此外，与利拉                             脂肪沉积，延缓肝脏炎症及纤维化，并且其改善上
                鲁肽相比，替西帕肽降低了 db/db 小鼠肝脏炎症因                        述指标可能是通过激活 PI3K/Akt 信号通路减少糖
                子（IL⁃1β、IL⁃6、TNF⁃α、ASC、Caspase⁃1）及纤维化介            异生实现的。与利拉鲁肽相比，替西帕肽在治疗
                质（Fibronectin、α⁃SMA、Col⁃Ⅰ、Col⁃Ⅳ、TGF⁃β）的表          MAFLD方面具有综合优势。本研究为MAFLD提供
                达，在改善肝脏炎症及纤维化方面也显示出更显著                            了新的可能治疗方法，但仍需要进一步研究替西帕
                的效果。这些结果提示替西帕肽对 MAFLD 的治疗                         肽治疗 MAFLD 的具体作用机制，并探索其成为
                效果优于利拉鲁肽。                                         MAFLD治疗药物的可能性。
                    此外，推测替西帕肽可能通过激活肝脏 PI3K/
                                                                 ［参考文献］
                Akt 信号通路以及减少糖异生途径来实现上述效
                应。PI3K/Akt 是胰岛素的主要下游信号通路，在细                      ［1］ CHAN K E，KOH T J L，TANG A S P，et al. Global preva⁃
                                                                       lence and clinical characteristics of metabolic⁃associated
                胞存活、分化和糖代谢等多种生理和病理过程中起
                                                                       fatty liver disease：s meta⁃analysis and systematic review
                关键作用    ［22-23］ 。胰岛素主要与肝脏、骨骼肌和脂肪
                                                                       of 10 739 607 individuals［J］. J Clin Endocrinol Metab，
                组织中胰岛素受体的α亚基结合，从而激活胰岛素
                                                                       2022，107（9）：2691-2700
                受体底物 1（insulin receptor substrate⁃1，IRS）的酪氨
                                                                 ［2］ POWELL E E，WONG V W，RINELLA M. Non⁃alcoholic
                酸磷酸化。随后，磷酸化的 IRS⁃1 与 PI3K 的p85调                        fatty liver disease［J］. Lancet，2021，397（10290）：2212-
                节亚基结合，进而导致 Akt 磷酸化，从而通过调节糖                             2224
                                                          ［24］
                原合成、糖异生和葡萄糖转运来影响葡萄糖代谢 。                          ［3］ CHEN P G，LI Y X，DAI Y Y，et al. Advances in the
                PEPCK 和 G6Pase 是肝脏糖异生过程中的关键酶。                          pathogenesis of metabolic liver disease⁃related hepatocel⁃
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