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第44卷第10期
               ·1354 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年10月


             （100 nmol/L），and SiO2+Li（1 000 nmol/L）groups showed decreased protein levels of NLRP3，Caspase⁃1 p20，and Arg⁃1，and reduced
              secretion of IL⁃1β，IL⁃10，and TGF⁃β1（all P < 0.05）. The mitochondrial membrane potential in the SiO 2 group was lower than that in
              the Control group；however，it increased in the SiO 2+Li（10 nmol/L），SiO2+Li（100 nmol/L），and SiO2+Li（1 000 nmol/L）groups
              compared to the SiO 2 group. The relative fluorescence intensity of ROS in the SiO 2 group was higher than that in the Control group，with
              statistically significant differences. Compared with the SiO2group，the relative fluorescence intensity of ROS in the SiO 2+Li（10 nmol/L），
              SiO2+Li（100 nmol/L），and SiO2+Li（1 000 nmol/L）groups gradually decreased，with statistically significant differences. Conclusion：Li
              may inhibit SiO2⁃induced M2 macrophage polarization by improving SiO 2⁃induced mitochondrial dysfunction，reducing ROS oxidative
              stress，and preventing NLRP3 inflammasome activation.
             ［Key words］ liraglutide；silica；macrophage；NLRP3
                                                                          ［J Nanjing Med Univ，2024，44（10）：1353⁃1361］



                  肺间质纤维化是一种以肺泡上皮损伤、成纤维                          两者可分泌各种促炎和促纤维化因子，诱导上皮细
              细胞活化及增殖、细胞外基质沉积并伴有大量炎症                            胞发生间充质转化，促使成纤维细胞增殖，在肺间
              细胞募集为特征的肺部疾病。特发性肺间质纤维                             质纤维化的发生发展中发挥重要作用。其中，M2型
              化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）机制不明、预后       巨噬细胞极化是肺纤维化的重要病理学特征，抑制
                                    ［1］
              差，中位生存期仅3~5年 。尽管尼达尼布、吡非尼                          M2 型巨噬细胞极化在肺纤维化中发挥重要保护作
              酮、乙酰半胱氨酸等药物可用于治疗肺间质纤维                             用 ［3-4］ 。AM 可经不同途径诱发表型改变，调节炎症
              化，但IPF患者预后依旧很差，仍需要进一步探讨肺                          因子分泌。NOD样受体（NOD⁃like receptor，NLR）以
              间质纤维化机制，研发治疗 IPF 药物。目前用于研                         炎症小体的形式发挥作用，包括 NLRP1、NLRP3、
              究肺间质纤维化的模型主要包括：博来霉素诱导肺                            NLRP4等。炎症小体是一类多蛋白复合物，参与多
              间质纤维化动物模型、二氧化硅（SiO2）诱导肺间质                         种炎症因子的成熟和释放过程，介导细胞对病原体
                                                                                                        ［5］
              纤维化动物模型及辐射（放射）诱导肺间质纤维化                            感染、组织损伤、吸入有害颗粒如SiO2的应答 。研
              动物模型。尽管博来霉素诱导肺间质纤维化动物                             究显示，NLRP3参与了人体多个组织器官纤维化过
                                                                  ［6］
              模型是较常用的肺间质纤维化动物模型，但博来霉                            程 。本课题组前期研究发现，NLRP3通过Smad2/3
              素诱导肺间质纤维化动物模型不能模拟肺间质纤                             ⁃Snail 信号通路参与调控 SiO2诱导气道上皮细胞发
              维化进行性发展的特征，且造模28 d后小鼠肺纤维                          生间充质转化 。
                                                                            ［7］
              化有一定自限性；辐射（放射）诱导肺间质纤维化动                                Li 是一种长效胰高血糖素样肽⁃1（glucagon like
              物模型也可以用于肺间质纤维化机制探讨，但该方                            peptide⁃1，GLP⁃1）类似物，通过激活胰高血糖素样
              法建模周期长、辐射量难以把握、费用较高，并存在                           肽⁃1 受体（glucagon like peptide⁃1 receptor，GLP⁃1R）
              个体差异性；SiO2是导致矽肺的主要原因，人体吸入                         治疗 2 型糖尿病，在治疗 2 型糖尿病的同时降低肝
              SiO2后巨噬细胞活化、矽结节形成、肺间质纤维化。                         纤维化的发生 。Li可通过抑制氧化应激、Smad信号
                                                                            ［8］
              SiO2诱导的肺纤维化小鼠模型也是常用于研究肺纤                          通路来抑制心脏纤维化           ［9-10］ 。Li可通过下调TGF⁃β1
              维化发生发展机制的模型 。SiO2诱导肺间质纤维                          表达，减弱 TGF⁃β1/Smad3 信号转导，减轻肾纤维
                                     ［2］
              化动物模型尽管不能完全代表 IPF 的病理生理改                          化 ［11］ 。本课题组既往研究发现，Li可通过减少大鼠
              变，但SiO2一旦进入气道及肺组织中，难以从其中清                         肺纤维化模型中肺部巨噬细胞等炎症细胞浸润和
              除，可形成持续刺激，炎症反应剧烈，肺泡巨噬细胞                           炎症因子释放，保护肺组织结构，减少胶原沉积，抑
              极化，肺间质纤维化，因此，SiO2诱导的肺间质纤维                         制上皮间充质转化，防治大鼠肺间质纤维化                     ［12］ 。本
              化模型可用于研究肺泡巨噬细胞参与的肺间质纤                             研究建立了 SiO2诱导的巨噬细胞极化模型，从细胞
              维化发生发展过程。本研究通过成功建立SiO2诱导                          水平初步探究Li抑制M2型巨噬细胞极化的细胞生

              的巨噬细胞极化模型，初步探讨利拉鲁肽（liraglu⁃                       物学和分子生物学机制。
              tide，Li）对巨噬细胞极化的作用及其细胞生物学机
                                                                1 材料和方法
              制和分子生物学机制。
                  肺泡巨噬细胞（alveolar macrophage，AM）作为              1.1 材料
              一种高度异质性的免疫细胞，可分为 M1、M2 亚型，                             急性单核细胞白血病细胞系 THP⁃1（中国科学
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