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第44卷第9期                 罗 浙，练雷栋，干开丰. 释氧生物材料用于组织工程的研究进展［J］.
                  2024年9月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（9）：1292-1297                      ·1293 ·


                制备释氧生物材料用于体外和体内建立持续的氧                             确切地模拟Hb在红细胞中的生理封装状态。过去
                气供应。大量实践应用表明，释氧生物材料在TE与                           二十年，在颗粒分装技术的快速发展下，越来越多的
                再生医学方面具有不可忽视的应用前景。本综述                             研究通过药物递送平台技术将Hb封装在微米纳米
                分别从携氧材料、产氧生物材料以及新型产氧材料                            颗粒中，能够保护Hb免受血浆诱导的影响，从而增
                技术 3 个方面对释氧生物材料应用于 TE 的研究进                        加循环时间，达到对细胞、组织和器官的持续可用。
                展进行系统阐述 。                                             临床上建立了“隐形脂质体”（stealth liposome）
                              ［2］
                                                                  技术，用聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）对脂质
                1 携氧材料
                                                                  纳米囊泡（直径100~200 nm）进行表面功能化，以增
                    携氧材料，也被称为氧载体（oxygen carrier），应                强储存稳定性，防止巨噬细胞快速摄取，显著延长
                                                                                ［6］
                用时在特定条件下先与氧分子结合，将其置于氧分                            了循环滞留时间 。
                压减小和温度升高的条件下，又可逆地释放出氧                             1.1.4  以Hb为氧气载体的新型分子和设计
                气，提高相应组织的氧含量，以缓解局部缺氧状态。                               Tomita等 通过使用α⁃琥珀酰亚胺⁃ε⁃马来酰亚
                                                                              ［7］
                目前在 TE 领域中具有应用前景的方案是基于血红                          胺交联剂将人血清白蛋白（human serum albumin，

                蛋白（hemoglobin，Hb）的氧载体（hemoglobin⁃based            HSA）与Hb表面的赖氨酸结合到HSA的半胱氨酸⁃34
                oxygen carrier，HBOC）和 全 氟 化 碳（perfluorinated      上，形成了核⁃壳簇结构。这种Hb⁃HSA簇降低了快
                compound，PFC）技术。                                  速清除和外渗的风险，提高了循环稳定性并延长停

                1.1 HBOC                                          留时间。最近报道了对这些Hb⁃HSA核壳纳米簇的
                    HBOC 是一种以天然 Hb 作为携带氧气的部分                      进一步修饰，其中抗氧化酶和铂纳米颗粒被嵌入到
                半合成体系，它不仅能在经过化学修饰的无细胞悬                            HSA中以保护Hb。
                液中保持稳定悬浮，而且能够与聚合物和保护酶结                            1.2  PFC
                合并交联，封装在微米颗粒或纳米颗粒载体中。由                                PFC 能大幅提升氧气的溶解量，且化学性质十
                于不受细胞膜的干扰，使用HBOC抗原性最小，同时                          分稳定，这两项优点使得它具有优异的携氧能力，
                能高效地释放血浆中的氧气 。                                    可用于组织快速氧合。但是由于 PFC 具有极端疏
                                        ［3］
                1.1.1  悬浮体系                                       水性，应用前需引入乳化剂对其进行乳化制成乳
                                                                                                ［8］
                    20世纪初至50年代，无细胞Hb只是单纯地悬浮                       液，如脂类、蛋白质、含氟化合物等 。1967年，Lowe
                在乳酸林格氏液中，但应用发现，Hb在循环系统中滞                          等 率先利用牛血清白蛋白（bovine serum albumin，
                                                                    ［9］
                留时间很短，并且迅速被内皮系统和肾脏清除，循环                           BSA）将PFC在水中乳化，并在离体大鼠脑中灌注成
                寿命较短。Hb及其解离后的一系列衍生物也可以渗                           功。这种乳化作用为在生理系统中使用 PFC 作为
                出到血管内皮下层并迅速捕获一氧化氮（nitric oxide，                   氧载体铺平了道路，提供了一种允许添加水溶性营
                NO），产生双加氧反应。此外，2，3⁃二磷酸甘油酸（2，3⁃                    养物质和药物的新方法。
                diphosphoglycerate，2，3⁃DPG）会使得Hb的氧亲和力                 2015年Culp等   ［10］ 利用十二氟戊烷乳液（dodeca⁃
                                                     ［4］
                大大增加，进而使氧气卸载成为棘手的问题 。                             fluoropentane emulsion，DDFPe）纳米液滴制成了一
                1.1.2 化学修饰HBOC交联                                  种特殊的氧转运蛋白，在无需再灌注的卒中模型
                    早期的研究利用琥珀酰水杨酸酰化 Hb，在人                         中，能够对缺血性脑组织提供长达 24 h 的保护。
                Hb 的两个α亚基之间形成分子内交联构成了新的                           由于卒中发作后的延迟，目前的常规卒中治疗往
                体系。与未交联Hb的循环停留时间（<6 h）相比，该                        往无法及时覆盖到患者。本课题组使用 DDFPe 进
                产品的循环停留时间高达 12 h。但由于改造 Hb的                        行了测试，以期延长组织纤溶酶原激活剂（tissue
                复苏液体在休克的复苏治疗上与生理盐水相比有较                            plamnipen activator，tPA）溶栓的时间窗口。经过测
                高的死亡率，因而后续应用大大减少 。                                试DDFPe可以安全地将tPA溶栓的时间窗口延长至
                                               ［5］
                1.1.3  封装式HBOC系统                                  脑卒中后 9 h。延长治疗窗口可为更多卒中患者提
                    由于化学修饰交联的HBOC产物的氧负载和卸                         供完全康复的机会。
                载能力不够理想，同时不可逆地转化为高铁Hb带来                               PFC 乳液能够吸收大量的氧气，因而被广泛用
                的心血管和肾功能风险较大，目前，另一个平行的研                           作血液替代品，但是，它们不适合需要长时间持续
                究方向是将 HBOC 封装在各种微纳米载体中，以更                         供氧的情况。2017 年 Jalani 等       ［11］ 设计了一种新的
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