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第41卷第5期
               ·782 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年5月


              膜 蛋 白 2A（lysosomal associated membrane protein    式，特异性或者非特异性地包裹货物，随后利用溶
              2A，LAMP2A）。CMA 起始阶段，一些辅助伴侣蛋                       酶体的水解酶实现对“货物”的降解。这种形式的
              白 ，如 Hsp40（heat ⁃ shock protein of 40 kDa）、Hop    自噬主要集中在酵母中，在哺乳动物中鲜有研究。
             （Hsp70/Hsp90⁃organizing protein）、Cdc48（cell divi⁃  目前对于哺乳动物中微自噬的分类大致分为 3 类：
              sion cycle 48）等，与 Hsc70 结合形成伴侣蛋白复合                ①溶酶体凸起型微自噬。溶酶体膜主动向外凸起
              物并且促进 Hsc70 特异性识别带有 KFERQ 序列蛋                     延伸，将待降解“货物”包绕进自身；②溶酶体凹陷
              白能力，随后形成的大分子复合物中的 Hsc70 可以                        性微自噬。溶酶体主动向内凹陷，将待降解“货物”
              与溶酶体膜蛋白 LAMP2A 单体特异性结合，促进                         报燃尽自身；③内小体型微自噬。内小体通过内小
              LAMP2A的聚合形成一个将蛋白质底物转运到溶酶                          体分选复合物（endosomal sorting complex required

              体的三聚体通道，胞质中胶质纤维酸性蛋白（glial fi⁃                     for transport，ESCRT）将选择性待降解蛋白质通过适
              brillary acidic protein，GFAP）因子负责维护该通道            配器蛋白特异性招募进内小体形成多囊体（晚期内
              的稳定，当携带有底物蛋白的 Hsc70 转运到溶酶体                        小体），随后多囊泡体将“货物”输送入溶酶体，其中
              内，底物蛋白很容易被溶酶体内的水解酶水解，水                            内小体招募蛋白时还需要适配蛋白的参与，目前已
              解产物可以释放到胞质内供细胞生命活动利用，待                            知的适配蛋白有 Nbr1 和 Hsc70，其中 Hsc70 也被证
              降解蛋白质在从胞质到管腔转位结束后，胞质内延                            明是伴侣介导自噬不可缺少的关键蛋白                    ［51］ 。对于
              伸因子1⁃α（elongation factor 1⁃α，EF1⁃α）蛋白结合并          哺乳动物微自噬的具体机制仍未阐明，微自噬与哮
              磷酸化胶质纤维酸性蛋白，使 GFAP 与 LAMP2A 的                     喘之间的关系尚无文献报道，但已有研究揭示糖皮
              亲和力降低，促进GFAP/LAMP2A蛋白复合体的解离                       质激素可负性调控微自噬             ［52］ ，这表明微自噬在支气
              和p⁃GFAP 二聚体的形成         ［44］ 。溶酶体外膜 GFAP 蛋         管哮喘的治疗中可能发挥一定作用。
              白解离导致 LAMP2A 的异三聚体形成的通道解
                                                                4  展 望
              离。解离后 LAMP2A 的单体被降解或回到溶酶体
                                          ［45］
              表面储存用于下面的CMA诱导 。                                       细胞自噬是所有真核细胞的一个再循环机制，
                  研 究 证 实 ，CMA 的 活 性 与 溶 酶 体 膜 上 的              在细胞的生理活动、代谢以及生存中起着十分重要
              LAMP2A 的数量成正比，LAMP2A 是调控 CMA 的关                   的作用。许多学者的研究表明大自噬和哮喘气道
              键步骤   ［46］ ，这为以后研究CMA的生理功能提供了极                    炎症、气道重塑有关，这揭示了调控大自噬具有诊
              大的帮助；虽然伴侣介导的自噬在支气管哮喘中鲜                            治哮喘的潜力，未来阐明哮喘中大自噬激活或者抑
              有研究，但目前研究表明CMA对于支气管哮喘的发                           制的机制将会为哮喘的诊治提供另外的途径，例如
              病具有一定的潜在价值；CMA对B细胞的抗原提呈                           对于轻度哮喘、中度哮喘以及重症哮喘患者气道大
              和T细胞活化都有调节作用             ［47-48］ ，另外核转录因子B        自噬的激活或者抑制程度分析会为哮喘的诊断带
             （NF⁃κB）是由 p50 和 p65 蛋白组成的异源二聚体形                    来新的可能，另外，开发大自噬调节剂作为治疗哮
              成的转录因子，其可诱导涉及免疫和炎症反应的基因                           喘的新策略，鉴于大自噬确实是一把“双刃剑”，可
              表达，并且已被证明参与哮喘的发生发展 。在正常                           以考虑气道靶向的方法，开发一种新的吸入器，或
                                                 ［49］
              情况下，NF⁃κB 被抑制因子 IκB 隔离到胞浆中；在                      基于纳米粒子的细胞靶向方法，将调控大自噬药物
              应激条件下，I κB 被降解，允许 NF⁃κB 在细胞核内                     有效专门传递给上皮细胞、平滑肌细胞或者上皮下
              迁移，发挥其对基因转录的作用。研究证实在营                             成纤维细胞等来实现对哮喘的精准治疗，减少药物
              养缺乏的条件下，CMA 触发 I κB 的特异性降解，允                      的不良反应。关于伴侣介导的自噬，近年来它与临
              许 NF⁃κB 激活并将其移位到细胞核              ［50］ ，以上研究       床疾病的关系不断涌现，尽管尚无研究报道其和哮
              揭示 CMA 调控 NF⁃κB 可能与哮喘气道炎症的发生                      喘的关系，但目前研究已揭示其在哮喘中应用的可
              发展相关，但需要进一步研究证明，CMA 是否参与                          能性，随着未来的深入研究，探索伴侣介导的自噬
              哮喘发生发展中的 Th1/Th2 型免疫失调也有待进                        在气道上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等中的
              一步探讨。                                             生理以及在哮喘病理生理发生发展中作用，将会为
                                                                哮喘的诊治提供一个新线索。参考大自噬以及伴
              3  微自噬和支气管哮喘
                                                                侣介导的自噬，微自噬未来也会在转化医学研究中
                  微自噬是溶酶体主动通过内陷或者凸起的方                           提上日程。
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