Page 150 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 150

第41卷第5期
               ·780 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年5月


              态。正常情况下，细胞内的大自噬处于低水平，当                            嵌插在自噬小体内侧膜的LC3⁃Ⅱ被溶酶体降解，外
              在缺氧或者营养缺乏等条件下，大自噬被进一步激                            侧的 LC3⁃Ⅱ与自噬小体外侧膜分离，随后被 ATG4
              活 。大自噬的起始首先是细胞内吞噬泡的形成，                            还原为LC3供下次再利用 。
                                                                                       ［14］
                ［8］
              关于该吞噬泡的来源目前仍有争议，有学者认为其来                           1.2  大自噬与哮喘气道免疫炎症
              自细胞内某个具有膜结构的细胞器的双层膜，也有学                                目前哮喘的发病机制尚未阐明，但气道炎症学
              者认为其不是源于细胞膜内的细胞器                ［9-11］ 。吞噬泡形      说被广泛认可，哮喘气道炎症免疫反应中，Th1/Th2
              成后在细胞内自噬相关蛋白作用下进行膨胀延伸                             介导的免疫失衡是主要机制             ［15］ 。Th2细胞分泌的白
              并靶向细胞内的某些物质（如受损的细胞器、感染                            介素（interleukin，IL）⁃4、IL⁃5等细胞因子促进气道炎
              的微生物等），最后闭合形成独特的具有双层膜结                            症的发展，在此基础上发生气道重塑、气道高反应
              构的自噬小体，自噬小体随后与溶酶体进行融合并                            性、黏液高分泌和组织损伤             ［16］ 。气道上皮细胞和树
              将吞噬的物质输送到溶酶体，利用溶酶体的相关降                            突状细胞对哮喘的发生具有重要作用，上皮细胞可
              解酶对其进行降解，降解产物如氨基酸可以释放到                            以对吸入性变应原作出反应，产生上皮细胞源性细
              细胞质中供细胞的生命活动再利用                  ［12］ 。由此可见       胞因子（包括 IL⁃25、IL⁃33、胸腺基质淋巴细胞生成
              大自噬主要是通过 3 种方法参与维持细胞内的稳                           素），从而增强树突状细胞的抗原递呈功能，促进T淋
              态，首先是大自噬为细胞内新陈代谢提供原料；其                            巴细胞向Th2细胞极化，以启动Th2免疫反应 。气
                                                                                                        ［17］
              次大自噬去除受损的一些细胞成分，比如对细胞具                            道上皮细胞释放的细胞因子也会导致如肥大细胞、
              有毒性作用的受损蛋白质和细胞器；最后大自噬在                            嗜碱性粒细胞和中性粒细胞向气道募集，募集到气
              细胞信号转导水平和凋亡具有交叉通路，并且参与                            道的免疫细胞可以释放炎性介质和细胞因子，从而
              细胞程序性死亡的决策。                                       导致IgE产生增加、嗜酸性粒细胞黏附、黏液生成增
                                                                                 ［18］
                  大自噬的过程主要需要 unc⁃51 样激酶 1（unc⁃                  加以及气道纤维化 。
              51 like autophagy activating kinase 1，ULK1）、VPS34      哮喘中 Th2 型免疫可以由树突状细胞、B 细胞
              复合物的激活以及两个泛素样结合系统的参与，大                            等抗原递呈细胞激活，所以有学者提出大自噬可以
              自噬的起始受到多因素调控，比如能量状态、营养                            影响相关免疫细胞的抗原递呈功能来调控炎症反
              状态和氧化应激。在自噬的任意发生阶段都可以                             应 ［19］ 。研究发现 IL⁃4 体外可以诱导 B 细胞大自噬，
              受到调控，但大部分自噬的调节发生在自噬的起始                            促进 B 细胞的抗原递呈，在 B 细胞大自噬缺陷的哮
              阶段  ［13］ ，主要通过哺乳动物雷帕霉素靶信号激酶                       喘小鼠中 IL⁃4 介导的 B 细胞抗原递呈能力减弱，使
             （mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，尤其          活化的 T 细胞数量较少、哮喘小鼠的免疫病理生理
              是 mTOR 复合物 1（mTORC1）。mTORC1 是Ⅰ类磷                  特征减轻     ［20］ 。环境超微颗粒物可以诱发支气管上
              脂 酰 肌 醇 信 号 3 ⁃ kinase（phosphatidylinositol 3 ⁃ ki⁃  皮细胞自噬小体的产生，自噬小体通过 NF⁃κB1 通
              nase，PI3K）通路和AMP活化蛋白激酶（adenosine 5′⁃              路诱导IL⁃8、IL⁃6等炎性细胞因子的产生，导致支气
              monophosphate⁃activated protein kinase，AMPK）通路    管上皮细胞损伤，特异性敲除自噬相关基因BECN1
              的交叉点，整合上述 2 个通路，通过磷酸化 ULK1 或                      或者 LC3B 之后，可以显著逆转相关炎性细胞因子
              ULK2 激酶复合物阻断自噬通路。上游信号抑制                           的表达以及小鼠的气道炎症             ［21］ ，大自噬抑制剂spau⁃
              mTORC1可以激活ULK复合物，进而激活Ⅲ类PI3K                       tin⁃1 和 3⁃MA 也可以抑制 NF⁃κB1 通路诱导的炎性
              或 VPS34 复合物，其可被跨膜蛋白 1（vacuole mem⁃                细胞因子的产生和小鼠气道炎症                 ［22］ 。进一步研究
              brane protein 1，VMP1）招募到吞噬泡促进自噬小体                 发现超微颗粒物可以灭活 mTOR 激酶来激活自噬，
              的形成。参与大自噬发生的还有2个泛素样结合系                            从而增加 IL⁃6 等 Th2 细胞因子的表达，自噬相关基
              统，ATG8（LC3）泛素样结合系统和ATG12泛素样结                      因 ATG5 的特异性缺失可逆转上述结果                ［23］ 。Toll 样

              合系统。首先LC3经过ATG4切割成为LC3⁃Ⅰ，LC3⁃                     受体（toll like receptor，TLR）在哮喘的发生发展中起
              Ⅰ经过 ATG3、ATG7 和 ATG12⁃ATG⁃5⁃ATG16L1 复             关键作用，研究证实 TLR2 可以通过 PI3K/AKT 通路
                                                                                                       ［24］
              合物处理并经磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanol⁃                 促进大自噬，从而促进哮喘小鼠的气道炎症 。
              amine，PE）酯化变为 LC3⁃Ⅱ，LC3⁃Ⅱ插入大自噬双                        此外，一些植物提取物或药物的抗炎作用可能
              层膜的两侧促进其延伸以及闭合，随后自噬小体和                            与大自噬有关，如柚皮素可以通过抑制支原体感染
              溶酶体融合，将包裹的“货物”释放入溶酶体降解，                           的小鼠大自噬水平，降低小鼠的气道相关炎性因子
   145   146   147   148   149   150   151   152   153   154   155