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第41卷第5期                     李 娜，刘 煜. 性激素与生物钟系统关系的研究进展［J］.
                  2021年5月                     南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（05）：774-778                       ·775 ·


                周期性变化的一种内在机制。哺乳动物生物钟系                             其昼夜节律消失。游离睾酮（free testosterone，FT）
                统的中心起搏器或振荡器位于下丘脑视交叉上核                             即未与性激素结合球蛋白（sex hormone binding glob⁃
               （suprachiasmatic nucleus，SCN），也被称为中枢生物             ulin，SHBG）结合的睾酮浓度在深夜和早晨的差异
                钟起搏器，其还决定了大脑其他部分以及外周组织                            很大，FT在早晨较高，傍晚后降低，但与SHBG 结合
                的生物节律。外周生物钟网络遍布于机体几乎所                             的睾酮一般变化不大，而青春期前和青春期女性体
                有的器官与组织中，包括肝脏、胰腺、心、肾、肺、肠                          内睾酮的日变化也显示出与男性睾酮水平相同的
                道、脂肪、骨骼肌与平滑肌等。而生物钟系统受一                            规律  ［12］ 。一般而言，SCN决定了昼夜节律的时相，该
                组特殊基因的转录/翻译自动调节反馈环调控，称为                           时相控制各种生殖激素释放的时间，从而导致机体
                生物钟基因，且机体很多细胞都存在着生物钟基因                            的激素水平呈现昼夜节律性分布 。
                                                                                               ［13］
                转录因子的自我调节转录/翻译反馈回路 。                              2.2  性激素对生物钟系统的影响
                                                    ［6］
                    生物钟基因主要包括芳香烃受体核转位蛋白                           2.2.1 雌激素对生物钟系统的影响
                样1（brain and muscle ARNT⁃like protein 1，Bmal1）基       雌激素的分泌存在明显的生物节律，且生物钟

                因、时钟基因（CLOCK）、隐色素（cryptochrome，Cry）1              基因也影响雌激素合成，而雌激素对维持生物钟稳
                基因、Cry2 基因、周期（period，Per）1 基因、Per2 和              定也发挥重要作用。雌激素可以影响不同组织生
                Per3 基因等。转录增强子 Bmal1 和 CLOCK 是振荡                  物钟基因的表达，包括脑、子宫和卵巢等                   ［14］ 。在雌
                器的中心，Bmal1⁃CLOCK二聚体结合到目的基因启                       激素的诱导下，SCN 组织 Per2 mRNA 表达的峰值提
                动子E⁃box序列（CACGTG）中，并促进Pers和Crys基                  前出现，而 Per1 mRNA 的表达节律则没有改变，但
                因的转录。而在经过酪蛋白激酶磷酸化等修饰后，                            大脑皮层组织 Per1 和 Per2 mRNA 表达均无明显改
                Pers 和 Crys 蛋白二聚体可以从细胞质转移至细胞                      变，这一结果可能是雌激素在各组织的雌激素受
                核并抑制 Bmal1⁃CLOCK 基因的转录，从而抑制其                      体分布不同而导致对这 2 种基因的转录调节存在
                自身的表达 。另外，Bmal1⁃CLOCK二聚体还能够                       差异  ［15］ 。Quintela等 ［16］ 发现雌激素通过与雌激素受
                          ［7］
                促进反红细胞增多病毒（reverse⁃erythroblastosis，              体结合可以增加脉络丛中 Bmal1、Per1 和 Per2 的表
                REV⁃ERB）和视黄酸受体相关孤儿受体（retinoic ac⁃                 达。此外，去卵巢雌性小鼠的时差发生紊乱后，其
                id receptor⁃related orphan receptor，ROR）的表达，但     代谢水平也随之改变，包括内脏脂肪组织重量增
                当 REV⁃ERB 和 ROR 蛋白在转移至细胞核后，REV⁃                   加、脂肪细胞变大和脂肪相关基因表达增加，而皮
                ERB 蛋白抑制Bmal1的表达，而ROR蛋白则促进其                       下注射雌激素后未见类似改变，这一现象可能与雌激
                                                                                                             ［17］
                表达 。因此，在生物钟基因转录/翻译的基础上，细                          素对Cry1、Per2和Per3等生物钟基因的影响有关 。
                    ［8］
                胞内形成了一个相对保守的自我调节反馈回路。                             由此可见，雌激素不仅同时影响中枢生物钟和外周
                                                                  生物钟，而且对外周不同组织生物钟基因的调节也
                2  性激素与生物钟系统的关系
                                                                  存在明显差异。
                2.1  性激素分泌的生物节律                                   2.2.2 雄激素对生物钟系统的影响
                    女性分泌的性激素主要包括雌激素、孕激素及                              有学者认为睾酮不受光暗周期和SCN 的控制，
                少量雄激素。成年女性性激素水平存在明显昼夜                             而是直接依赖于睡眠。在一些哺乳动物中，睾酮可
                节律、月经周期、更年期等周期变化，而且在卵巢滤                           以通过结合 SCN 内表达的雄激素受体来调节 SCN
                                                 ［9］
                泡功能的不同生理阶段存在较大差距 。17β⁃雌二                          的结构与功能，包括 SCN 对光的反应               ［18］ 。另外，雄
                醇（estradiol，E2）在女性初潮前有明显的昼夜节律，                    性大鼠青春期活动等昼夜节律的改变较雌性大鼠
                上午达最高点，而午夜至最低点，但在初潮后1年其                           更为显著    ［18］ ，而且人类在青春期时会倾向于夜间睡

                节律性消失。卵泡刺激素（follicle stimulating hor⁃             眠模式，男性比女性更明显             ［19］ ，以上均提示雄激素
                mone，FSH）在早期卵泡期和晚期卵泡期均呈现明显                        水平可能影响机体生物钟的调节。
                的昼夜节律性，且 FSH 水平在夜间较高                ［10］ ，但有人         雄激素对生物钟基因的表达也起到重要作
                认为两者的波动仅与睡眠有关 。                                   用。在无脉冲光时，对照组、二氢睾酮处理组和去
                                           ［11］
                    另外，青春期前男性激素一直处于较低水平，                          雄小鼠SCN的Per1和Per2表达无明显差异，而在经
                青春期开始快速上升，青春期后分泌逐渐上升并表                            过脉冲光处理后，去雄小鼠SCN Per2的表达在傍晚
                现出昼夜节律变化，但老年男性的睾酮水平降低且                            时减少，Per1的表达在午夜增加，表明雄激素对SCN
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