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第41卷第5期
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              的影响依赖于光照刺激            ［19］ 。 另外，CLOCK 和 Per2      CLOCK ⁃ Bmal1 二 聚 体 结 合 ，而 CLOCK 敲 除 后 ，
              蛋白在卵巢颗粒细胞的有腔卵泡中广泛表达，且在                            P450arom mRNA 及雌激素水平亦降低；而用 Per2
              睾酮刺激后，CLOCK 和 Per2 呈周期性表达             ［20］ ，而且    siRNA 处理 GC 后发现孕酮和 StAR mRNA 表达升
              在 大 鼠 多 囊 卵 巢 综 合 征（polycystic ovarian syn⁃       高，可能是因为 StAR 启动子区域含有的 E⁃box元件
              drome，PCOS）模型中，雄激素影响各个外周生物钟                       也与CLOCK⁃Bmal1二聚体结合发挥作用，而此时Per2
                        ［3］
              间的同步性 ，这可能是PCOS发病机制之一。                            基因减少，因此StAR与CLOCK⁃Bmal1结合增加而使
                                                                孕酮和StAR mRNA表达升高 。REV⁃ERBα在生物
                                                                                         ［26］
              3  性激素生成相关细胞与生物钟系统的关系
                                                                钟系统中是一种重要负性因子。在成熟 GC 中，
              3.1  生物钟基因在卵巢各类细胞的表达                              GSK4112（一种 REV⁃ERBα激动剂）可以抑制 Bmal1
                  生物钟基因能够在生殖组织中广泛表达，如卵                          及 Per2 的表达，而且 REV⁃ERBα还可以通过与启动
              巢组织   ［21］ 。大鼠黄体细胞（luteal cell，LC）中Per2蛋          子区域 ROR 反应元件结合而抑制氨基酮戊酸合成
              白呈节律性表达，而其在窦前卵泡和窦卵泡颗粒细                            酶 1、过氧化物酶体增殖激活受体共激活因子 1α和
              胞（granulosa cells，GC）中的表达无节律性。青春期                 白介素⁃6的表达，从而影响排卵和孕酮的产生 。
                                                                                                         ［27］
              前大鼠卵巢组织Per1和Bmal1表达水平较低且无节
                                                                4  生物钟系统和生殖系统疾病
              律性，而在卵泡发育过程中，促性腺激素刺激后的
              生物钟基因开始呈节律性表达               ［22］ 。而且有研究发               一些学者在许多组织的细胞中发现了控制时
              现人类窦卵泡 GC 表达 CLOCK 和 Per2 蛋白，但两者                  钟基因的分子机制，随后又提出时钟也对生育生殖
              在原始卵泡和窦前卵泡中并不表达                 ［20］ 。另外，FSH      能力有影响      ［28-29］ 。生育能力是由下丘脑⁃垂体⁃性腺
              和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）可以在体外               轴（HPG 轴）和 2 个下丘脑神经元调控的，包括亲吻
                                          ［23］
              影响颗粒细胞生物钟基因的表达 。因此，生物钟基                           肽神经元和促性腺激素释放激素（gonadotropin⁃re⁃
              因的节律性仅局限于成熟的GC及LC中，反映了细胞                          leasing hormone，GnRH）神经元   ［30-31］ 。HPG轴上各个
              生物钟的发展过程。                                         生物钟的协调维持正常的生殖功能，而生物钟基因
              3.2  生物钟基因对卵巢相关细胞的作用                              多态性等原因导致HPG 轴上的生物钟失同步，很可
                  近年来，很多研究开始关注卵巢时钟的生理意                          能是一些生殖系统疾病的病因之一。此外，外周的生
              义，且大多是利用啮齿类动物的 GC 和卵泡膜细胞                          物钟模式与褪黑素和皮质醇的生物节律相一致，且激
             （theca cells，TC）来研究的。Mereness 等     ［24］ 在小鼠体      素水平机体稳态       ［32-35］ 。轮班工作、时差综合征及睡眠
              内分别特异性敲除 TC 和 GC 中的 Bmal1（敲除后分                    不足等因素会影响女性性激素的生物节律，进而影
              别简称为 TCKO 和 GCKO）后发现，生殖周期、排卵                      响子宫、卵巢和 SCN 生物钟基因的表达水平，并进
              前LH、孕酮、卵巢形态及行为均未见明显改变，而黄                          一步导致机体生殖功能的紊乱               ［36］ ，如受孕率下降、
              体生成素/人绒毛膜促性腺激素受体（luteinizing hor⁃                 流产率上升和乳腺癌风险增加等                 ［37］ 。其中，PCOS
              mone/choriogonadotropin receptor，LHCGR）在 TCKO     是育龄期女性常见的内分泌疾病                 ［38］ ，以无排卵、稀
              小鼠卵巢中的表达节律与对照组和 GCKO 组不同，                         发排卵和高雄激素为特征             ［39］ ，但其发病机制并不明
              且 TCKO 小鼠的排卵数和生育力下降，提示 TCKO                       确。有研究发现PCOS患者GC中Bmal1的表达较正
              小鼠对LH的敏感性下降，因此表明Bmal1对生殖系                         常女性降低，提示 PCOS 的发病可能与生物钟有着
              统的重要性。另外，卵巢的时钟还影响甾体类激素                            重要联系     ［20］ 。Chen 等 ［20］ 用睾酮刺激人类黄体颗粒

              的合成。用小干扰 RNA（small interfering RNA，siR⁃           细胞后发现Per2和CLOCK基因呈节律性表达，且与
              NA）抑制 GC 中 Bmal1 的表达后发现，Per1、Per2、                甾类激素生成有关的 Cyp11A1、Cyp19A1 和 StAR 表
              REV⁃erbα、FSH 受体、Cyp11a1、Cyp19a1 及 StAR 的          达增加，其中StAR呈昼夜节律性表达，表明PCOS患
              表达均下降，且Bmal1可以通过PI3K/AKT/mTOR 途                   者高雄状态不仅影响激素水平，而且可能引起机体
              径来降低孕酮和 E2 的分泌            ［25］ 。另外，有学者用           昼夜节律的紊乱。另外，有人用雄激素处理雌性大
              CLOCK siRNA 处理 GC 后发现雌激素和细胞色素                     鼠模拟 PCOS，发现雄激素不仅扰乱大鼠的发情周
              P450 芳 香 化 酶 （cytochrome P450 aromatase，          期，而且使各个外周生物钟（包括生殖和代谢相关的
              P450arom）mRNA 均 显 著 降 低 ，其 可 能 的 机 制 是            结构）出现不同步的现象，从而可能导致体内疾病状
              P450arom基因启动子区域含有的E⁃box元件能够与                      态的发生 。因此，PCOS患者体内雄激素水平的升
                                                                        ［3］
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