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第41卷第5期                           孙 鹏，张     倩. 细胞自噬和支气管哮喘［J］.
                  2021年5月                     南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（05）：779-784                       ·781 ·


                的表达和气道炎症反应           ［25］ ；氯胺酮可以激活 mTOR           敏原、感染、香烟烟雾等应激对支气管上皮细胞的
                激酶抑制大自噬从而减低哮喘小鼠的气道炎症                      ［26］ ；  反复损伤导致慢性炎症，并通过Ⅱ型EMT导致无法
                平喘宁汤可以通过激活 PI3K/AKT/MTOR 通路抑制                     控制的组织修复，从而使肌纤维细胞增多，分泌更多
                大自噬以及抑制HMGB1/TLR4/NF⁃κB 信号通路，减                    的胶原蛋白，最终导致哮喘气道重塑和纤维化                       ［37］ 。
                轻哮喘大鼠肺部的炎症反应和降低炎性细胞因子                             Liu 等 ［38］ 研究发现抑制哮喘小鼠大自噬可以显著降
                      ［27］
                的产生 。                                             低 FSTL⁃1（follistatin⁃like protein1）诱导的哮喘小鼠
                1.3  大自噬与哮喘气道重塑                                   上皮间质转化和气道重塑。Poon 等               ［39］ 发现从哮喘
                1.3.1 大自噬与平滑肌细胞增生肥大                               患者支气管活检组织中分离的上皮细胞和成纤维
                    气道重塑是指气道在慢性炎症基础上发生的                           细胞与健康人相比具有更多的自噬小体。另有研究
                一系列的结构性改变，主要包括气道平滑肌细胞的                            发现，miR⁃34/449 可通过抑制（insulin growth factor
                增生肥大、气道纤维化、上皮细胞的杯状化生和黏                            binding protein⁃3，IGFBP⁃3）的表达来降低支气管上
                                                                                                       ［40］
                液腺体增生导致黏液分泌增多等，这一系列结构性                            皮细胞的大自噬进而降低气道纤维化程度 。
                改变可导致哮喘可逆性气流受限恶化为不可逆性                                 胶原蛋白沉积是上皮下纤维化的重要特征，胶
                气流受限 。                                            原蛋白可以由平滑肌细胞和肌成纤维细胞产生，自
                        ［28］
                    McAlinden 等 ［29］ 在对哮喘患者的肥大气道平滑                噬溶酶体降解时产生的氨基酸可以为胶原蛋白的
                肌束进行分析发现，哮喘患者肺组织中的大自噬关                            合成提供原料。Li等         ［41］ 研究发现miR⁃30a过表达可
                键蛋白的表达，如 Beclin⁃1、ATG5、LC3B，较非哮喘                  以显著降低胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ的沉积以及α⁃SMA在肺
                患者明显升高；在支气管平滑肌细胞中，大自噬的                            组织中的表达，其机制可能是 miR⁃30a 靶向大自噬
                上调或是抑制都可以改善哮喘症状和病理特征，这                            相关蛋白ATG5，抑制IL⁃33诱导的大自噬而改善哮
                可能是因为大自噬的双面性，适度的大自噬有利于                            喘小鼠的气道炎症和纤维化。
                细胞的生存，然而过度的大自噬又会引起细胞程序                            1.3.3 大自噬和气道黏液高分泌
                性死亡。miR⁃384过表达可以显著抑制平滑肌细胞                             气道黏液高分泌也是哮喘的重要病理生理特
                大自噬相关蛋白beclin⁃1的表达而显著改善哮喘小                        征，气道黏液的分泌主要是由气道壁中的杯状细胞
                鼠的肺功能     ［30］ 。miR⁃192⁃5p可以靶向ATG7抑制平             分泌的，杯状细胞的高分泌，产生大量黏液致使气
                滑肌细胞的大自噬水平，减轻哮喘小鼠的气道炎症                            道狭窄，患者肺功能下降。当变应原进入气道，树
                和气道重塑     ［31］ 。但辛伐他汀却通过上调哮喘小鼠                    突状细胞捕获变应原将其递呈给 Th2 细胞，促进其
                气道平滑肌细胞的大自噬水平而降低气道平滑肌                             表达相关因子受体（如IL⁃33R）和分泌IL⁃13，进而促
                细胞的数量来逆转气道重塑              ［32］ 。平滑肌细胞增生           进杯状细胞的增生和黏液分泌               ［16］ 。体内实验发现，
                肥大的原因之一是由于 Th2 细胞分泌的 IL⁃4、IL⁃5                    IL⁃33可通过IL⁃13依赖的途径促进小鼠气道杯状细
                等细胞因子的作用         ［28］ ，已证实调控大自噬可以逆转               胞分泌增生，而在大自噬相关基因ATG16L1缺乏的
                平滑肌细胞增生肥大，所以大自噬可能参与了各种                            小鼠中却出现黏液分泌阻滞现象，体外实验也证实
                细胞因子促进平滑肌细胞增生肥大的过程，但是其                            大自噬基因缺乏的支气管上皮细胞黏蛋白 5AC
                中具体的信号通路机制仍有待阐明。                                 （mucin⁃5 subtype AC，MUC5AC）分泌阻滞       ［42］ 。研究
                1.3.2 大自噬和气道纤维化                                   进一步发现转化生长因子β3（transforming growth
                    气道上皮下纤维化是促使气道重塑的重要原                           factor⁃β3，TGF⁃β3）可以通过激活大自噬而促进支气

                因，有观点认为是上皮间质转化（epithelial⁃mesen⁃                  管上皮细胞MUC5AC的分泌，抑制大自噬对于TGF⁃
                chymal transition，EMT）增强上皮下纤维化，从而加                β3诱导的黏液分泌具有改善作用 。
                                                                                                ［43］
                重气道重塑     ［33］ 。EMT包括一系列的改变，在此过程
                                                                  2  CMA和支气管哮喘
                中，上皮细胞失去上皮细胞的特征，如紧密和黏附
                的连接以及上皮标志物，并获得间充质特性                    ［34-35］ ，并     CMA是一种高度选择性降解胞浆蛋白的过程，
                且 EMT 的失调可能导致器官纤维化              ［36］ 。EMT 可分      据估计，约有 1/3 的胞浆蛋白通过这种降解途径降
                为3个功能不同的类别，其中Ⅱ型EMT与哮喘相关，                          解。在缺氧、长期饥饿等应激条件下，CMA 可被激
                Ⅱ型 EMT 通过产生组织再生所需的间充质细胞池                          活，参与CMA的关键蛋白主要是热休克同源蛋白70
                参与组织修复和伤口愈合。在哮喘发病机制中，过                           （heat shock cognate protein 70，Hsc70）和溶酶体相关
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