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第41卷第7期
               ·1098 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2021年7月


                                                                            ［40-53］
              能够靶向SARS⁃CoV⁃2 S蛋白的受体RBD，阻止病毒                     测试（表2、3）        ，目前尚无批准用于人类的SARS、
              进入人体细胞，Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果显示，REGN⁃                         MERS 疫苗   ［48-54］ 。Sinovac 公司开发出的 SARS⁃CoV⁃
              COV2能显著增强机体对SARS⁃CoV⁃2的清除，尤其                      2灭活疫苗CoronaVac（前身为PiCoVacc），将病毒用
              在内源性免疫应答尚未启动（即血清抗体阴性）以                            丙醇酸丙酯灭活，并以明矾作佐剂增强，Ⅱ期临床
              及高病毒载量的初期患者，且与之相关的过敏反应                            试验（NCT04383574）包括 600 例 18~59 岁的健康志
              或严重不良事件发生率极低，表明其安全性令人满                            愿者，分别在第0、14天或第0、28天接受了2次3 μg、
              意 ［31-38］ 。因此，制备针对 SARS⁃CoV⁃2 的 NAB 时，多           6 μg CoronaVac免疫或安慰剂注射。与第0、14天组
              种有效NAB的组合在降低病毒逃逸概率、提高对病                           相比，第 28 天二次免疫后，志愿者 NAB 滴度增加更
                                         ［39］
              毒的中和效果方面会更有前景 。                                   显著，且滴度随年龄的增长逐渐下降，提示老年人
              3.2  灭活疫苗                                         群可能需要更高剂量或多次免疫才能得到更好的
                  尽 管 早 先 已 开 发 出 多 种 针 对 SARS ⁃ CoV 和          保护效果。该研究中，没有观察到 3 级以上的不良
              MERS⁃CoV 的疫苗，但仅有少数几种在临床上得到                        事件，且疫苗组和安慰剂组之间不良事件发生率也


                                                   表1   抗SARS⁃CoV中和抗体
                                           Table 1 Neutralizing antibody of anti⁃SARS⁃CoV
                               中和抗体                          明确方法                靶向区域          动物模型      参考
                80R                                     噬菌体展示              S1亚基区域 426~492      小鼠       ［28］
                CR3014                                  噬菌体展示              S1亚基区域318~510       白鼬       ［29］
                CR3022                                  噬菌体展示              S1亚基区域 318~510      未提及      ［30］
                M396                                    噬菌体展示              刺突蛋白                小鼠       ［31］
                B1                                      噬菌体展示              S2亚基区域 1023~1189    未提及      ［32］
                GroupⅠ（S132、S228.11）                    EB病毒转化的B细胞         N端受体结合域             未提及      ［33］
                GroupⅡ（S111.7、S224.17）                  EB病毒转化的B细胞         S1亚基区域 318~510      未提及      ［33］
                GroupⅢ（S3.1、S127.6、S217.4、S222.1、S237.1）  EB病毒转化的B细胞       S1亚基区域 318~510      小鼠       ［33］
                GroupⅣ（S110.4、S218.9、S223.4、S225.12、S226.10、 EB病毒转化的B细胞    S1亚基区域 318~510      未提及      ［33］
                S231.19、S232.17、S234.6）
                GroupⅤ（S124.5、S219.2）                   EB病毒转化的B细胞         尚不确定                未提及      ［33］



              没有显著差异，表明其可靠的安全性                ［55-56］ 。北京生物     TR2000034780），样本量将扩大到 15 000 名 18 岁以
              制品研究所与中国国药集团联合研制的丙醇酸丙酯                            上的健康人群。
              灭活疫苗 BBIBP⁃CorV（ChiCTR2000034780）也以明                   灭活和减毒活病毒的疫苗是开发疫苗最传统
              矾作为佐剂，Ⅰ~Ⅱ期试验（ChiCTR2000032459）报                   的方法，通常这类疫苗能诱导高效免疫反应与保护
              告，在所有接种BBIBP⁃CorV 的人群中，SARS⁃CoV⁃2                 效应，但仍存在病毒不完全灭活或毒力恢复的可
              的抗体滴度显著高于安慰剂组，最常见局部反应是                            能，因此疫苗生产企业在此类安全隐患的消除上负
              注射部位疼痛（16%的疫苗接种者），全身不良反应则                         有特别重大的责任          ［60］ ；另外需要关注的是，这种传
              是短时间发热（2%的疫苗接种者），但均未报告严                           统疫苗可能会像SARS感染一样诱导抗体依赖性增
              重不良事件，目前该疫苗已进入Ⅲ期临床试验阶                             强（antibody⁃dependent enhancement，ADE）效应，即
              段，试验设计为双盲、随机及安慰剂对照，拟纳入                            非中和特异性抗体与病毒结合后，抗体的Fc段与表
              15 000 名健康志愿者      ［57，58］ 。此外，武汉生物制品研            达 Fc 受体的细胞结合从而介导了病毒进入这些宿
              究所和国药控股联合开发的另一SARS⁃CoV⁃2灭活                        主细胞，促进病毒感染 。
                                                                                    ［61］
              疫苗，其Ⅰ、Ⅱ期临床试验（ChiCTR2000031809）结                   3.3  亚单位疫苗
              果显示，初次与第 2 次加强接种之间间隔时间较长                               亚单位疫苗是基于合成肽或重组蛋白开发的
              者比较短者能诱导更高的抗体水平，亦无严重不                             疫苗，与灭活或减毒活病毒和病毒载体疫苗不同，
              良事件报道      ［59］ 。该疫苗的Ⅲ期临床试验已获批准，                  这种疫苗类型主要包含特定的病毒抗原片段，但不

              试验设计拟采用双盲、安慰剂及随机对照（ChiC⁃                          包含传染性病毒的成分，从而消除了不完全灭活或
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