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第42卷第3期                               周高信. 氢气抗肿瘤研究进展［J］.
                  2022年3月                     南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（03）：421-430                       ·423 ·


                研究的进一步验证。临床上也有个体案例显示吸                             而减少 H2O2的生成，而非直接捕获 ROS              ［40］ 。Ostojic
                                                        ［29］
                入氢气对肺癌患者有益，尚缺少循证医学证据 。                            等 ［41］ 报道氢气至少有4种通路可能调节线粒体能量
                    周晓等   ［30］ 使用氢水体外培养来自 15 例患者的                 代谢，其中饥饿素通过其受体GHS⁃R1α是最重要的
                原代结肠癌细胞，结果显示氢气对原代人结肠腺癌                            通路。氢气可以通过调节诱导型一氧化氮合酶（in⁃
                细胞生长有抑制作用，且患者性别、年龄、肿瘤位置                           ducible nitric oxide synthase，iNOS）活 性 抑 制
                及Dukes分期对原代癌细胞是否被氢气抑制无显著                          RAW264 巨噬细胞中 NO 信号分子的生成              ［42］ 。氢气
                影响。张瑶等       ［31］ 发现饮用富氢水可以抑制接种人                  还能够介导β⁃连环蛋白（β⁃catenin）磷酸化和降解，
                结直肠癌SW480细胞荷瘤鼠的肿瘤生长，第28天时                         从而抑制 Wnt/β⁃catenin 信号通路的活化           ［43］ 。最新
                氢气干预组肿瘤体积比对照组明显变小。Liu 等                    ［32］   的研究发现氢气能作用于硫氧还蛋白 1，使组织因

                进行的体内研究，构建了C6原位胶质瘤模型和U87                          子 和 基 质 金 属 蛋 白 酶（matrix metalloproteinase，
                皮下瘤模型，发现小鼠每天吸入两次 67%氢气（每                          MMP）⁃9 的表达降低       ［44］ ，氢气也可降低 MMP⁃3 和
                次1 h）可抑制胶质瘤的生长并延长寿命。氢气可下                          MMP⁃13 的表达    ［45］ ，而金属蛋白酶类能降解细胞外
                调CD133和Nestin（细胞干性标记物）、Ki67（细胞增                   基质，在介导肿瘤血管新生、转移和侵袭过程中发
                生标记物）和 CD34（血管生成标记物）的表达，同时                        挥重要作用。最近马雪梅等              ［46］ 研究发现氢气能提
                上调GFAP（细胞分化标记物）的表达。氢气还抑制                          高包括线粒体复合物Ⅰ、乙酰胆碱酯酶和辣根过氧
                了胶质瘤细胞的体外成球能力，以及迁移、侵袭和                            化物酶在内的生物酶活性，提示氢气的生理作用可
                克隆形成能力，说明氢气可通过降低胶质瘤细胞的                            能是多靶点的基于酶学反应的过程。此外，氢气还
                干性起作用。研究还发现氢气培养还可降低人肝                             能通过调节人体免疫状态对抗肿瘤。2014 年─
                癌细胞Huh7的干性，并下调细胞中间丝波形蛋白的                          2017 年 1 项在日本进行的纳入 55 例Ⅳ期结肠癌患
                表达，为氢气用于肝癌防治提供了证据                  ［33］ 。李佳蔚      者的临床研究中，所有患者接受 XELOX（CapeOX）
                  ［34］
                等 发现氢气可以促进巨噬细胞向M1极化，抑制其                           方案化疗且使用家用吸氢机每日吸氢3 h，对患者血
                向M2极化，最终促进乳腺癌细胞的凋亡。对子宫内                           液中的 CD8 T 细胞的 PD⁃1 表达情况与无进展生存
                                                                             +
                膜癌的研究发现氢分子通过ROS/NLRP3/caspase⁃1/                  期和总生存率的相关性进行分析，发现吸入氢气能
                GSDMD通路诱导肿瘤细胞焦亡，富氢水培养后人子                          降低结肠癌患者体内PD⁃1 /CD8 双阳性T细胞的比
                                                                                          +
                                                                                               +
                宫内膜癌细胞（AN3CA、HEC1A 和 Ishikawa 细胞）中                例，改善患者预后        ［47］ 。推测可能是因为氢气激活了
                ROS及线粒体ROS（mtROS）的水平均升高 。                         信号分子PGC⁃1α，进而上调T细胞中线粒体的呼吸
                                                    ［35］
                    氢气参与生理活动最直接的证据是其抗氧化                           作用，最终挽救耗竭的CD8 T细胞发挥作用。同时，
                                                                                          +
                活性，目前仅抗氧化理论还不能很好地解释氢气的                            患者总生存率提高与辅酶 Q10 水平升高有关，后者
                抗肿瘤机制。相比之下，传统抗氧化剂对肿瘤的作用                           能使更多氢分子进入线粒体内部发挥作用                     ［48］ 。以
                研究历史悠久，但都无法取得满意的临床效果 ，如                           上研究提示氢气并非仅能通过直接抗氧化发挥作
                                                        ［36］
                维生素C抗癌的长期研究发现其机制在于维生素C                            用，除了选择性抗氧化作用，氢气也可能作为一种
                自身被氧化后促进了氧化应激水平，过氧化氢的生                            类似于“NO”的气体信号分子发挥作用，有关氢气抗
                成才是维生素 C 抗癌的关键           ［37-38］ 。因此，氢气治疗         肿瘤的机制还需要进一步深入研究。
                肿瘤的抗氧化性机制还不够完善，氢气抗癌可能存
                                                                  3  氢气用于放化疗增效减毒
                在其他未知机制。氢医学研究表明，氢气参与调控
                信号通路，可以影响蛋白质结构和酶的活性，可能                                目前，手术、化疗和放疗仍然是肿瘤治疗的主
                为氢气抗肿瘤研究提供新的思路。比如体外蛋白                             要手段，但是传统放化疗引起的严重不良反应问题
                质结构研究发现氢分子可调节蛋白质的力学性能，                            仍然没有解决。基于抗氧化的策略，分子氢具有对
                增强胃蛋白酶的活性          ［39］ 。氢气除了发挥直接抗氧               肿瘤放化疗进行增效减毒的功效。Qian 等                  ［49］ 提出
                化作用外，还可通过调节抗氧化酶类发挥作用，如                            氢气是一种有效、安全的辐射防护剂，可显著抑制
                氢气能通过抑制免疫球蛋白Fc段受体FcεRI（IgE高                       电离辐射诱导的HIEC肠上皮细胞凋亡，增加AHH⁃1
                亲和力受体）相关人膜相关蛋白酪氨酸激酶（Lyn）                          人外周血 B 淋巴细胞内源性抗氧化剂水平，缓解辐

                磷酸化和下游信号转导分子（ERK1/2、JNK、p38                       射引起的白细胞和血小板的耗竭                ［50］ 。氢分子除了
                MAPK和Akt）下调肥大细胞NADPH氧化酶活性，从                       能保护体外培养的细胞免受离子辐射伤害，体内
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