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第43卷第4期                 施昌胜，孙彩霞，胡 琪，等. 微小RNA在缺血性脑卒中的研究进展［J］.
                  2023年4月                     南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（04）：582⁃588                       ·585 ·


                以抑制血红素氧化酶 1（heme oxygenase 1，HO⁃1）的               自主有序的程序性死亡。Sugawara 等              ［43］ 的研究认
                作用，miR⁃98⁃5p 特异性识别 BACH1 的 3′UTR 区                为，缺血性脑损伤诱发凋亡程序启动，当细胞接收
                域，抑制其翻译，进而逆转其促氧化作用，miR⁃98⁃5p                      到死亡信号时，促凋亡蛋白 tBID 易位进入线粒体
                有望成为治疗缺血性脑卒中的新靶标之一                        ［35］ 。  膜，并与Bcl⁃2家族的其他促凋亡蛋白相互作用。这
                miR⁃217 在神经系统表达丰富，介导参与阿尔兹海                        些促凋亡家族成员通过一连串酶链反应引发凋
                默症、急性脑损伤等病理过程，Shi等               ［36］ 研究了其与       亡。Wang等    ［44］ 发现，miR⁃186能通过负向调节胰岛
                缺血性脑卒中的关系，结果显示与阴性对照组相                             素样生长因子 1（insulin⁃like growth factor，IGF⁃1）抑
                比，miR⁃217 表达升高并负向调节肌细胞增强因子                        制凋亡，减轻脑缺血再灌注损伤。此外，miRNA
                2（MADS box transcription enhancer factor 2，MEF2D），  可 以 被 环 状 RNA（circular RNA，CircRNA）所 吸
                减轻氧化应激损伤。为进一步研究氧化应激在缺                             附，在 CircRNA 介导下发挥其作用。Chen 等              ［45］ 研
                血性脑卒中损伤中的作用，研究人员用过氧化氢                             究结果显示，CircRNA CircUCK2作为分子海绵吸附

                构建氧化损伤细胞模型，发现过表达 miR⁃23a⁃5p                       miR⁃125b⁃5p，竞争性抑制生长分化因子（growth
                可以减少一氧化氮（nitric oxide，NO）和 3⁃硝基酪氨                 differentiation factor，GDF11）的表达，从而起到抗
                酸（3⁃nitrotyrosine，3⁃NT），增加 SOD，从而减轻损              凋亡，缩小脑梗死面积的作用。另一项研究在基
                伤 ［37］ 。此外，miR⁃203可以调节线粒体功能，减少氧                   因敲除 miR⁃15a/16⁃1 的小鼠行 MCAO 处理，发现与
                            ［38］
                自由基的产生 。                                          阴性对照组相比，实验组小鼠脑梗死面积减小，同
                4.2  miRNA减轻炎症反应                                  时，Bcl⁃w、Bcl⁃xl 等凋亡相关蛋白也明显减少，实验
                    缺血性脑卒中易引起血流停滞，通过血管内                           证实 miR⁃15a/16⁃1 家族介导凋亡引起缺血再灌注
                白细胞的激活引起内皮细胞释放促炎介质，进而                             损伤，降低 miR⁃15a/16⁃1 可以抗凋亡，起到脑保护
                增强炎症风暴，加重组织损伤。因此，有效地减轻                            作用  ［46］ 。
                炎症反应可以显著改善缺血性脑卒中患者预后。                             4.4  miRNA调节自噬
                Zhou 等 ［39］ 发现，miR⁃19a/b⁃3p 升高可以促进炎症                  自噬是一个吞噬自身异常蛋白质或细胞器并
                因子肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor⁃α，TNF⁃α）、        与溶酶体结合形成吞噬溶酶体，降解其包含物的
                白介素⁃6（interleukin⁃6，IL⁃6）和白介素⁃1β（interleukin⁃     过程。一般认为，自噬不具有选择性。细胞的自
                1β，IL⁃1β）的表达，抑制 miR⁃19a/b⁃3p 可通过沉默                噬作用可以被缺血再灌注损伤激活，激活后能够
                调节蛋白 1（sirtuin 1，SIRT1）/叉头框类蛋白 O 类                去除氧化损伤的蛋白质和受损的细胞器，从而促进
               （forkhead box protein O，FOXO3）/鞘 氨 醇 激 酶 1         细胞存活。最近研究发现，远端缺血预处理可以提
               （sphingosine kinase 1，SPHK1）通路抑制炎症反应，              高miR⁃204⁃5p水平，通过Pink/Park通路激活线粒体
                减轻缺血性损伤。脑卒中血脑屏障损伤很大一部                             自噬，减轻缺血性脑卒中损伤              ［47］ 。然而，较长时间
                分是由炎症引起，Bernstein 等        ［40］ 的研究发现，对小          的缺血易导致细胞自噬对关键细胞器以及自身健
                鼠行 MCAO 处理后，miR⁃98 显著降低，而过表达                      康组织的损害。Zhang 等         ［48］ 研究显示，miR⁃127⁃3p
                miR⁃98 后，小鼠脑梗死面积明显减小，并且降低了                        通过抑制自噬减轻缺血性脑卒中损伤。除此以外，
                炎症引起血脑屏障的通透性，小鼠的运动障碍明显                            Zhou 等 ［49］ 对缺血性脑卒中患者血浆中 miR⁃143⁃3p
                改善。构成神经系统的细胞种类繁多，星形胶质细                            的特异表达进行深入研究，体外细胞实验和动物
                胞、小胶质细胞和神经元是其主要成分，这3种细胞                           实 验 结 果 显 示 ，自 噬 引 发 缺 血 性 损 伤 ，而 抑 制
                可以摄取外源性miR⁃1906，减少梗死体积并改善预                        miR⁃143⁃3p 的表达，可以通过激活甲基胞嘧啶双

                后。miR⁃1906 也可通过靶向 Toll 样受体 4（toll⁃like            加 氧 酶（translocation methylcytosine dioxygenase 1，
                               ［41］
                receptor 4，TLR4） 抑制缺血性卒中后的神经炎                     TET1）/氧气调节蛋白 150（oxygen regulated protein
                症。此外，由于 miRNA 具有分子量小、碱基对短的                        150，ORP150）通路抑制自噬，产生脑保护作用。此
                特点，易于被外泌体所携带，小鼠干细胞来源的外                            外，针灸这项中医技术也被发现可以通过 miRNA
                泌体 miR⁃542⁃3p 可以结合 TLR4 受体，抑制其介导                  的介导减轻缺血性脑损伤。Cao 等               ［50］ 的研究证实，
                的胶质细胞炎症反应 。                                       电针灸（传统针灸技术的一种）被广泛应用于缺血
                                  ［42］
                4.3  miRNA抗凋亡                                     性脑卒中的治疗，可以通过降低 miR⁃34，减轻自噬
                    凋亡是机体为维持内环境稳定，由基因控制的                          引发的脑损伤。
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