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第44卷第1期
·106 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年1月
物质,提示小胶质细胞可能与外周巨噬细胞具有相
1 小胶质细胞的代谢灵活性
似的代谢灵活性 [15] 。单细胞转录组学结果显示了
代谢灵活性是指细胞在应对微环境发生变化 小胶质细胞表达多种营养物质的转运蛋白及代谢
时改变其利用和代谢营养物质的能力。这种适应 通路的关键酶 [16-17] ,提示小胶质细胞可能同时具
性的改变对于维持细胞功能至关重要。研究发现, 有代谢葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的可能。小胶质
T细胞、树突细胞和巨噬细胞等外周免疫细胞,在固 细胞表达多种葡萄糖转运体蛋白如葡萄糖转运蛋
有的营养物质含量发生变化时会积极改变它们的 白 3(glucose transporter 3,Glut3)、葡萄糖转运蛋白5
代谢模式,尤其是对糖酵解、谷氨酰胺分解或脂肪 (glucose transporter 5,Glut5),Glut5是特异性转运果
酸氧化的依赖 [1-4] 。神经细胞的活动是一个高代谢 糖的转运体蛋白,在神经系统中特异性地表达在小
[7]
需求的过程。人类大脑虽然仅占体重的 2%左右, 胶质细胞中 ;Glut5 对果糖具有较高的亲和力,而
但却消耗约20%的葡萄糖和氧气 [5-6] ,这表征了大脑 对葡萄糖亲和力较低,而果糖在大脑中含量低,目
微环境的代谢具有独特性。例如,因血脑屏障的存 前尚不明确Glut5介导的小胶质细胞代谢特征及其
在,葡萄糖无法自由进入脑实质,而中枢神经系统 介导的相关功能。研究发现,小胶质细胞可以通过
特异性地通过葡萄糖转运体蛋白转运血液来源的 单羧酸转运体 1(monocarboxylic transporters,MCT1)
[7]
葡萄糖,以供神经细胞的使用 。有研究认为,脂肪 和 单 羧 酸 转 运 体 2(monocarboxylic transporters,
[18]
酸可通过扩散作用穿过血脑屏障进入脑实质,但亦 MCT2)转运酮体和乳酸 。小胶质细胞上谷氨酰胺转
有研究提出脂肪酸进入大脑有严格的转运蛋白的 运蛋白1(sodium⁃coupledneutralaminoacidtransporter,
介导 。氨基酸及其相关衍生物,如谷氨酸、甘氨酸 SNAT1)的基因转录水平很高,并且在原代小胶质细
[8]
和 4⁃氨基丁酸(γ⁃aminobutyric acid,GABA)等被可 胞中也检测到SNAT1的蛋白表达 [19] 。此外,小胶质
介导神经元之间的突触通信,大脑同样存在关于氨 细胞表达介导脂肪酸摄取的脂肪酸转位酶CD36;但
[9]
基酸代谢的严格调控机制 。已有研究发现,神经 研究指出,小胶质细胞缺乏介导脂肪酸转运至线粒
细胞可通过调控自身代谢发挥相关的作用。例如, 体的关键酶 肉毒碱棕榈酰基转移酶 1A(carnitine
星形胶质细胞可利用、代谢糖原产生乳酸,从而为 palmitoyl transferase 1A,CPT1A),提示脂肪酸可能
神经元供能 [10] 。但关于各类神经细胞的固有代谢 不是静息态小胶质细胞摄取和代谢的主要能源物
特征、应对应激作出的代谢模式转变,以及不同代 质 [20] 。最近关于小胶质细胞转录组学的结果显
谢模式与神经细胞的特定功能的相关性仍缺乏研 示,静息态小胶质细胞表达糖酵解和氧化磷酸化
究。长期以来,人们认为葡萄糖及其氧化代谢是大 (oxidative phosphorylation,OXPHOS)代谢途径的绝
脑神经细胞能量产生的基础。但新近研究发现,在 大部分基因,提示小胶质细胞可能主要依赖于葡萄
[15]
特定情况下,神经细胞也具有代谢灵活性的特征, 糖的氧化糖酵解代谢 。
例如,神经元利用丙酮酸或酮体 [11] 、星形胶质细胞 1.2 不同微环境中小胶质细胞的代谢变化
代谢谷氨酸 [12] ,从而维持自身的形态和功能的相对 目前,尚无法精准绘制静息态小胶质细胞的代
稳态。 谢谱。通过不同代谢检测手段研究小胶质细胞代
1.1 小胶质细胞表达多类营养物质代谢途径的关 谢特征的研究结果显示,静息态小胶质细胞的代谢
键基因 依赖氧化糖酵解。在不同的培养环境下,小胶质细
小胶质细胞积极参与机体多项生物过程的调 胞具有显著的代谢、基因转录以及表型的差异。例
控,包括血管发芽、神经前体细胞增殖、突触的形成 如,在富含葡萄糖的培养环境中小胶质细胞具有高
和清除等 [6,9,13] 。为动态监测脑部微环境的变化,小 糖酵解率;而在培养环境中仅含谷氨酰胺、丙酮酸、
胶质细胞通过连续的能量依赖的细胞骨架重排,从 乳酸或酮体时,小胶质细胞同样表现出维持氧化代
而驱动自身增殖、迁移和形态的变化,这一系列过 谢能力 [15] 。其中,谷氨酰胺在能源物质缺乏情况下
程 需 要 大 量 三 磷 酸 腺 苷(adenosine triphosphate, 维持小胶质细胞形态及功能稳态的能力最强,即使
ATP)的支持 [14] 。但小胶质细胞如何满足自身的高 在无葡萄糖的培养环境下,谷氨酰胺仍然可以维持
能量需求,目前尚无定论。已有大量文献报道了外 小胶质细胞活力以及稳定线粒体功能,并且可以维
周巨噬细胞的代谢重编程和免疫功能之间的联系, 持小胶质细胞正常的吞噬功能和增殖速率 [15] 。小
有趣的是,小胶质细胞可以摄取并代谢不同的能源 胶质细胞可摄取谷氨酰胺,并将谷氨酰胺分解转化