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第44卷第1期 李 磊,孙秀兰. 代谢重编程对小胶质细胞功能的调节作用[J].
2024年1月 南京医科大学学报(自然科学版),2024,44(01):105-114 ·107 ·
为 α⁃酮戊二酸以介导三羧酸循环代谢,从而在低糖 体质量与 OXPHOS 代谢活性密切相关,研究发现
环境下维持小胶质细胞的线粒体氧化呼吸 [15] ,揭示 LPS 处理导致小胶质细胞线粒体过度分裂,从而负
了谷氨酰胺对于维持小胶质细胞代谢及功能稳态 向调控线粒体呼吸 [29] 。以上的研究结果提示,与癌
的重要性。此外,还有证据表明乳酸被摄入小胶质 细胞中出现的 Warburg 效应相似的是,炎症环境下
细胞内经乳酸脱氢酶 B 氧化为丙酮酸,为三羧酸循 小胶质细胞呈现出糖酵解活性增强的特点。
环提供燃料,从而维持能量需求及控制细胞增殖、 在小胶质细胞 M2 型转变过程中往往伴随高
迁移和吞噬的功能 [21-23] 。以上研究表明小胶质细胞 水平的 OXPHOS 代谢活性。例如,IL⁃4 或 IL⁃10 处
具有灵活调节其代谢途径的特征。 理后的小胶质细胞在表现出显著的抗炎表型的同
时,会降低对葡萄糖的消耗并增加脂肪酸代谢和
2 小胶质细胞极化与其代谢特征
OXPHOS。
2.1 小胶质细胞极化 综上所述,小胶质细胞的极化过程伴随代谢重
小胶质细胞的极化主要分为两种功能类别,其 编程,这种特征可以概括为促炎表型小胶质细胞糖
中,M1 型为经典促炎性激活型,M2 型则是促修复 酵解代谢活性上调,抗炎表型小胶质细胞 OXPHOS
[24]
和免疫抑制型 (目前认为,这种分类过度简化了 和脂肪酸氧化活性增强。
复杂的小胶质细胞的免疫状态)。已有足够的证据
3 小胶质细胞代谢重编程的调控及作用
表明,小胶质细胞可通过转变表型来响应大脑稳态
的变化,而且每一种表型的转变都会影响神经炎症 不同激活状态的小胶质细胞伴随着不同的糖、
的发展和疾病的进程。在神经炎症环境下,大脑中 脂和氨基酸代谢的改变,重塑小胶质细胞代谢可影
上调的白介素、细胞因子、趋化因子和损伤模式相 响小胶质细胞的活化状态及免疫功能,进而影响神
关分子(damage associated molecular pattern,DAMP) 经炎症进展及疾病病理。
介导的活化 Toll 受体信号会启动小胶质细胞的转 3.1 糖代谢
录,从而诱导表型的转换和功能的改变 [24] 。这些促 调控小胶质细胞葡萄糖的摄取是最初被发现
炎介质或信号通路一般会导致小胶质细胞往M1表 的可影响小胶质细胞免疫功能的干预策略之一。
型转化,并影响其增殖、迁移和吞噬行为。而白介 例如,敲低 GLUT⁃1 或者使用葡萄糖转运体抑制剂
素(interleukin,IL)⁃4 和 IL⁃10 的处理则会诱导小胶 2⁃脱氧⁃D⁃葡萄糖(2⁃deoxy⁃G⁃glucose,2⁃DG)和STF31
质细胞 M2 表型的转变,以促进小胶质细胞介导的 处理的干预策略均可通过减少葡萄糖的摄取以下
神经保护作用 [25-26] 。研究发现,以上介质在诱导小 调糖酵解代谢,进而抑制 LPS 诱导的小胶质细胞
胶质细胞表型转变的过程中,会同时影响其相关代 活化及其促炎因子的产生 [30-33] ;这种干预策略在
谢的改变,而这种代谢的改变并不是瞬时的变化, LPS以及1⁃甲基⁃4⁃苯基⁃1,2,3,6⁃四氢吡啶(1⁃methyl⁃
这提示代谢的改变与小胶质细胞的极化过程有关。 4⁃phenyl⁃1,2,3,6⁃tetrahydropyridine,MPTP)诱导的
2.2 不同极化状态小胶质细胞的代谢转变 帕金森症模型和围手术期认知障碍(perioperative
暴露于促炎介质后的小胶质细胞可能由OXPHOS neurocognitive disorder,PND)小鼠模型得到进一步
转变为糖酵解代谢的特征。例如,脂多糖(lipopoly⁃ 的验证,发现2⁃DG可抑制模型小鼠脑内小胶质细胞
saccharide,LPS)处理后的BV2小胶质细胞,在M1型 的活化和神经炎症,并减少神经元的死亡 [30,32] 。
表型转变的过程会增加乳酸的产生、减少ATP的产 糖酵解代谢的关键酶被证实具有调控小胶
生 [27] ;LPS 处理后的原代小胶质细胞展现出高水平 质细胞炎症反应及神经炎症的作用。己糖激酶
的糖酵解活性和低水平的OXPHOS活性。由LPS和 2(hexokinase2,HK2)是催化己糖使之磷酸化的酶,
γ干扰素(interferon γ,IFN⁃γ)同时处理的小胶质细 是糖酵解途径的限速酶。在多种神经炎性疾病模
胞增加了葡萄糖的摄取、上调了糖酵解关键酶的活 型中,小胶质细胞均会上调 HK2 的表达,HK2 可通
性 [28] 。而由促炎介质 IL⁃1β和 IFN⁃γ同时处理上调 过上调小胶质细胞糖酵解以驱动其本身的活化和
了小胶质细胞葡萄糖和谷氨酰胺分解的相关基因 神经炎症的进展;而下调小胶质细胞HK2的表达可
的转录水平 [27-28] 。在脑片培养过程中,LPS 的处理 抑制小胶质细胞的活化,提高其吞噬功能,并减轻
缩短了原位小胶质细胞 NADH 荧光的平均寿命,表 神经炎症以及改善相关的神经病理 [30,33-35] 。丙酮
明LPS诱导原位小胶质细胞的糖酵解活性 [15] 。线粒 酸激酶 2 型(pyruvate kinase 2,PKM2)是糖酵解代