Page 157 - 南京医科大学学报自然科学版
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第41卷第12期 徐 敏,何 燕,金 波. 常染色体显性遗传中间型Charcot⁃Marie⁃Tooth病E型1例[J].
2021年12月 南京医科大学学报(自然科学版),2021,41(12):1862-1864 ·1863 ·
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生变异,父母均无异常,符合常染色体显性遗传规 脱髓鞘病变和肾小球滤过功能障碍 。目前已报道
律。该位点既往未见报道,根据美国医学遗传学与 的突变多位于第2、3、4外显子,参与编码INF2蛋白
基因组学学会(American College of Medical Genetics 的 Diaphanous 抑制结构域(diaphanous inhibitory do⁃
and Genomics,ACMG)指南,评级为致病性变异。本 main,DID),该结构域是其重要的功能调控区。因
研究已通过南京医科大学附属儿童医院伦理委员 此,目前关于致病机制的研究也主要集中于 DID
会批准。结合患儿临床症状及其他辅助检查,最终 结构域 [5⁃7] 。
诊断为CMTDIE。 INF2 基因变异可引起孤立的 FSGS 或 CMTDIE
合并 FSGS(CMTDIE⁃FSGS)。据报道,孤立的 FSGS
[8]
患者中INF2基因变异占9%~17% ,而在CMTDIE⁃
患儿 FSGS患者中可高达75% 。临床表现方面,除了肌
[9]
无力和萎缩、感觉减退、步态异常、高足弓等CMT的
共性特征外,CMTDIE 还可出现听力下降、智力障
父亲 碍、中枢神经系统受累,如白质脱髓鞘、脑室系统扩
张甚至脑积水等表现 [10- 13] 。CMT 的症状通常在
FSGS 症状之前出现,因此建议对 CMT 患者进行蛋
母亲 白尿筛查,以利于肾脏病变的早期发现及干预 [14] 。
与孤立的FSGS相比,在合并CMT的患者中,肾脏疾
患儿INF2基因c.314T>A错义突变,父母为野生型。
病的表型更为严重,从发现蛋白尿进展为终末期肾
图2 基因测序结果
病(end⁃stage renal disease,ESRD)的速度更快(平均
5年) 。既往文献报道CMTDIE合并肾病的病理均
[12]
2 讨 论
为FSGS,而本研究中患儿肾活检病理提示肾小球轻
CMT现有的分类比较复杂,涉及临床、电生理、 度系膜增生性改变,并非典型的FSGS 改变,推测可
基因及遗传方式等多种因素,Yum 等 研究认为目 能与取材部位或肾活检的时机较早有关,随着病程
[2]
前对 CMT 的分类的术语有部分重叠和混淆,Vallat 的进展很可能出现典型的FSGS病理改变。
[3]
等 也提出新的分类方式的建议。简单概括来说, 目前已报道的与CMTDIE⁃FSGS 相关的INF2基
根据神经电生理特征,以正中神经的神经传导速度 因变异有 20 余种,其中以错义突变最为多见,未发
(motor nerve conduction velocity in the median nerve, 现明显热点突变。虽然研究逐渐增多,但基因型与
mMNCV)为参考,mMNCV<38 m/s 是脱髓鞘形式的 表型的相关性尚不明确,之前认为INF2中的外显子
特征(CMT1 表型),mMNCV>38 m/s 是轴突形式的 4 主要与孤立的 FSGS 相关,但外显子 2 和 3 变异与
特征(CMT2 表型),而 mMNCV 介于 25~45 m/s 之间 CMT⁃FSGS 密切相关。2015 年 Jin 等 [11] 报道同为
者兼有脱髓鞘和轴突特征的中间形式,即为中间型 INF2 基因 c.451T>C 变异,先证者表现为 CMTDIE⁃
CMT。中间型CMT可通过常染色体显性(AD)和常染 FSGS,其母亲及2个姐姐则为孤立性FSGS。2019年
色体隐性(AR)方式遗传,AD遗传的中间型CMT再依 的一项研究报道一家系 4 例患者同为 c.271T>C 变
据不同的致病基因分为CMTDI(A~F),CMTDIE即为 异,报道时平均年龄51岁(26~87岁),4例患者均表
INF2基因变异所致。本研究中患儿运动神经和感觉 现为缓慢进展的CMTDIE,而肾小球功能障碍轻微,
神经动作电位波幅及传导速度均下降,其中mMNCV 其中3例蛋白尿轻度升高,另外1例完全正常,同时
为25.1 m/s,符合CMT中间型的神经电生理特征。 证明了 INF2 基因也可能引起孤立的 CMTDIE,不一
INF2 基因编码的 INF2 蛋白是成蛋白(Formin) 定合并肾脏受累 [15] 。这一现象提醒我们 INF2 基因
家族成员之一,它是一种重要的肌动蛋白成核因 变异检测不应该仅限于神经病变和肾脏疾病同时
子,INF2 可独特地同时促进肌动蛋白的聚合和解 出现的病例,对孤立的 CMT 也要提高警惕以免漏
聚,在维持细胞骨架正常结构与功能方面发挥重要 诊。以上研究发现即使同一家系的相同变异,临床
作用 。IFN2基因在周围神经的雪旺细胞和肾脏的 表型也不尽相同,表型⁃基因型相关性需要进一步研
[4]
足细胞高度表达,INF2 基因变异后,雪旺细胞和足 究。本研究中患儿 INF2 基因 c.314T>A 错义突变,
细胞的肌动蛋白形成和功能异常,从而导致神经的 为新生变异,符合常染色体显性遗传规律。查询人