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第42卷第6期 王云飞,安方梅,占 强. 解痉多肽表达性化生的发生机制及与胃癌发病关系的研究进展[J].
2022年6月 南京医科大学学报(自然科学版),2022,42(06):880-885 ·883 ·
oncogene,Kras)活性升高。主细胞中结构性活化
5 SPEM研究模型的构建现状
Kras 的表达也会导致胃黏膜中 M2 型巨噬细胞浸
润,促进炎症反应的启动,进而推动 SPEM 向肠化 良好的细胞模型或动物模型是研究疾病发病
[4]
生发展 。 机制的基础,目前 SPEM 发生机制研究进展较为缓
慢,主要是因为缺乏可靠的研究模型。SPEM 是一
4 SPEM与胃癌的发生
个慢性发病过程,Hp感染的蒙古沙鼠可诱发SPEM,
4.1 SPEM扩张与胃异型增生的周期性打击模型 是研究人类胃炎和胃癌发生的有力模型 [21] ,但诱导
在持续的腺体损伤过程中,SPEM 的形态扩张 时间漫长,通常需要数月至数年,不利于研究 [7,29] 。
导致胃体的“窦化”,形态上类似于胃窦单位,最初 为了缩短造模的时间,目前使用较为广泛的是化学
出现在胃体和胃窦交界处,沿着小弯向近端扩展并 药物诱导的急性SPEM动物模型。DMP⁃777和L635
逐渐扩大范围,称之为 SPEM 扩张模型 [39] 。内镜测 是目前常用的壁细胞毒性药物,可致壁细胞坏死,
绘研究预测胃腺癌进展的化生模式,发现沿着小弯 常被用于建立动物 SPEM 模型,且引起的壁细胞损
的化生扩展模式比其他模式具有更高的癌变风 伤在停药后10~14 d内是可逆的。DMP⁃777是一种
险。一项临床独立研究表明,90%经手术切除的胃 细胞特异性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂,可以消
[41]
癌中可发现 SPEM 。因此可以推测,相比其他化 融壁细胞而不会引起炎症反应。L635 是 DMP⁃777
生模式,SPEM与胃癌的关系更为密切。 的手性结构,缺乏弹性蛋白酶抑制剂活性,可在 3 d
周期性打击模型认为,长期存活的成熟细胞可 内引起壁细胞坏死,并伴有明显炎性浸润。给小鼠
积累和储存突变,最终在不同的组织中充当或者产 服用高剂量他莫昔芬后,也观察到类似的可逆性急
生能够作为癌症起源的细胞。主细胞是有丝分裂 性壁细胞损伤 [4,19] 。虽然应用上述药物可诱导
后的成熟细胞,因胃黏膜损伤或炎症而多次发生去 SPEM,但这种化生过程是可逆的,和人体内真正的
分化和再分化,转变为SPEM [39] ,而主细胞位于化生 SPEM慢性发展过程存在一定差距,因此还需要不断
初始病灶区域,受损时间最长,当突变无限期地积 研究去探索与人体慢性SPEM过程相近的研究模型。
累至足够致癌时,可能诱导 SPEM 转变为克隆形式
6 小结和展望
扩张从而成为异型增生甚至胃癌的起源细胞 [32,40] 。
这一过程与周期性打击模型是一致的,提示 SPEM SPEM表达TFF2、MUC6,被认为是肠化生、异型
与胃癌的发生高度相关。 增生和肿瘤的潜在细胞来源,可结合多种生物分子
标志物来鉴别。SPEM的细胞起源存在主细胞转分
4.2 SPEM 与微卫星不稳定性(microsatellite insta⁃
bility,MSI) 化、干细胞分化及杂交表型转化 3 种假设,主要受
MSI是肿瘤中某个微卫星位点由于重复单元的 Hp、IL33/IL13信号通路及M2型巨噬细胞极化调控,
插入或缺失而出现新的微卫星等位基因的现象,与 其在胃体中的持续增殖、扩张及不断积累的基因突
DNA错配修复基因缺陷有关,是胃癌发生的机制之 变最终会导致胃癌的发生。但目前关于SPEM的发
一。研究通过猫Hp感染小鼠构造SPEM模型,发现 生机制尚未完全阐明,为了更深入地研究 SPEM 的
SPEM 与正常胃腺相比有着更多的 MSI。在此基础 发生发展,良好的研究模型至关重要,然而应用化
上,研究者进一步使用人SPEM进行分析,结果与小 学药物构建的急性SPEM动物模型已不能满足当前
鼠模型高度一致。同时,研究者还发现人 SPEM 的 的研究需求,且SPEM起源目前尚无定论,无法构建
体细胞变异性显著增加,其突变负荷几乎是正常腺 稳定的细胞模型进行深入研究。正因如此,SPEM
体的22倍,这与衰老组织或癌前组织的基因分析基 有着广阔的研究空间,研发针对 SPEM 的诊断及治
本一致,证明 MSI 是 SPEM 细胞的全基因组特性。 疗方法将对胃癌的早期发现甚至逆转提供极大帮
综合上述研究结果可推测,SPEM 腺体的遗传不稳 助,这必将会推动胃癌防治的进程。
定性反映了源头干细胞的遗传特性,这些干细胞可 [参考文献]
在癌症发生之前积累足够数量的突变,驱动胃癌的
[1] SMYTH E C,NILSSON M,GRABSCH H I,et al. Gastric
发生 [41] 。此外,SPEM 的突变谱和主要分子特征与 cancer[J]. Lancet,2020,396(10251):635-648
胃癌细胞均一致,表明 SPEM 和胃癌有着相同的遗 [2] SAENZJ B,BURCLAFF J,MILLSJ C. Modelingmurine
传不稳定性 。 gastric Metaplasia through tamoxifen ⁃ induced acute
[42]