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第42卷第6期
·882 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年6月
程,真正的SPEM起源于峡部干细胞,因而提出了干 被证实参与 SPEM 的发生。研究发现,小鼠受损的
细胞起源假说 [25] 。在慢性炎症条件下,峡部干细胞 胃黏膜和SPEM患者胃组织中有Ⅱ型炎症反应和Ⅱ
转化成“前体 SPEM 细胞”,再进一步分化成为成熟 型固有淋巴细胞(type⁃2 innate lymphoid cell,ILC2)
SPEM 细胞。该过程与慢性炎症中肠上皮化生、异 增多。有研究对免疫缺陷小鼠施加壁细胞毒性药
[26]
型增生甚至胃癌有着密切的联系 。 物诱导急性 SPEM,发现上皮细胞屏障受损时释放
2.3 前化生表型假说 的IL⁃33可作为一种警报信号,通过IL⁃33受体复合
美国研究者提出了前化生表型(Pre⁃SPEM)的 物亚单位(suppression of tumorigenicity 2,ST2)和IL⁃1
概念,即同时具备颈黏液细胞和主细胞的杂交表 受体协同蛋白(IL⁃1 receptor accessory protein,IL⁃
型。该研究收集了 18 000 多个来自健康和慢性炎 1RAcP)组成的复合物激活 ILC2 中 NF⁃κB 和 MAPK
症胃的胃底腺细胞,通过单细胞测序进行拟时序轨 信号通路,导致包括IL⁃13、IL⁃4、IL⁃5和IL⁃9在内的Ⅱ
迹分析,认为颈黏液细胞和主细胞都能通过这种前 型细胞因子上调,加重损伤并诱导 SPEM 发生 [33-35] 。
[27]
化生表型最终发展为SPEM 。 而缺乏 IL⁃33 或 ST2 的小鼠在急性壁细胞损伤后不
会发生 SPEM,若再加入外源性 IL⁃13 又可诱导
3 SPEM发生的调控
SPEM 的发生 [19,36] 。IL⁃11 属于 IL⁃6 细胞因子家族,
3.1 Hp感染与SPEM 通过 IL⁃11 受体(IL⁃11 receptor accessory,IL⁃11RA)
Hp感染是胃癌最常见的易感因素,肠型胃癌通 诱导信号转导。IL⁃11的表达局限于壁细胞,壁细胞
常发生在伴有 Hp 感染的慢性胃炎、萎缩和化生改 死亡时 IL⁃11 在胃中的表达就会消失。研究发现,
变的胃黏膜 。虽然Hp可以在酸性条件下生存,但 在野生型小鼠中应用外源性IL⁃11会导致壁细胞急
[7]
它并不能有效定植于强酸性的胃体,需通过两种细 性损伤和炎性细胞浸润,并出现 SPEM。因而该研
菌黏附素血型结合黏附素(blood⁃group⁃antigen⁃bind⁃ 究推测,IL⁃11 由将死的壁细胞释放,募集炎性细胞
[4]
ing adhesin,BabA)和唾液酸结合黏附素(sialic acid⁃ 浸润胃黏膜,促进SPEM的发生发展 。
binding adhesion,SabA)分别与宿主上皮上的糖基化 3.3 巨噬细胞极化与SPEM
受体Lewis B(Leb)和唾液酸化的路易斯寡糖⁃X(Sialyl⁃ 根据巨噬细胞接触的细胞因子的不同,其激活
Lewis X,SLeX)结合而附着于胃上皮细胞 [28] 。动物 途径可分为经典途径活化(I 型或 M1 型)或选择性
感染Hp后,胃黏膜发生炎症细胞浸润、小凹增生和壁 活化(Ⅱ型或M2型),M2型巨噬细胞参与肿瘤的发
细胞丢失等一系列变化,随后出现 SPEM,其表达 生、发展和转移 [4,37] 。巨噬细胞耗竭后的小鼠胃黏
TFF2 。然而,Hp 如何蔓延至萎缩的胃体及其与 膜SPEM进程受到阻碍,而缺乏T细胞、B细胞、中性
[29]
SPEM 直接相互作用的机制尚不清楚。研究表明, 粒细胞和嗜酸性粒细胞等其他炎症细胞的小鼠仍
与正常腺体相比,SPEM中的Hp通过SabA与上皮细 可发生 SPEM。动物研究发现,急性壁细胞损伤后
胞表面扩增的SLeX相互作用,在腺体原位定植更深 释放的IL⁃13可使巨噬细胞活化为M2型巨噬细胞,
入。另外,Hp也可以通过诱导慢性炎症促进胃上皮 在损伤后 SPEM 的产生过程中起关键作用,并且在
化生修复或分泌毒素(如CagA)影响上皮分化,间接 人类胃黏膜 SPEM 和化生组织中也同样发现了 M2
地促进SPEM在整个胃中的扩散 [30-31] 。 型巨噬细胞的聚集。化生进展过程中,胃黏膜细胞
3.2 细胞因子级联反应与SPEM 肠化基因如三叶因子 3(trefoil factor 3,TFF3)、囊性
胃上皮细胞分泌多种黏膜内信号因子共同调 纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmem⁃
节胃黏膜环境,若分泌失衡则会影响正常胃黏膜的 brane conductance regulator,CFTR)和脑恶性肿瘤缺
成熟和 SPEM 的发展。壁细胞是双调节蛋白、转化 失 基 因 1(deleted in malignant brain tumors 1,
生长因子α(transforming growth factor⁃alpha ,TGF⁃ DMBT1)的上调以及SPEM细胞的增殖均需要M2型
α)、肝素结合EGF样生长因子(heparin⁃binding EGF⁃ 巨噬细胞 [19] 。转录谱显示,IL⁃33 是巨噬细胞中与
[8]
like growth factor,HB⁃EGF)和刺猬因子(Sonic hedge⁃ SPEM相关的表达高度上调的基因之一 。因此,抑
hog,Shh)等一系列关键生长因子的来源,由于壁细 制 IL⁃33 或 IL⁃13 细胞因子途径可以调节 M2 型巨
胞缺失引起的级联反应及相关细胞因子的分泌已 噬细胞极化,有可能成为治疗胃肠道癌前病变的
被证明是调控SPEM的关键 [5,8,32] 。 潜在靶点 [34,38] 。此外,研究表明至少 40%的胃癌中
目前已有多种白介素(interleukin,IL)家族成员 有鼠类肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral