Page 156 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第8期
·1198 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年8月

TK2 相关线粒体 DNA 耗竭性肌病或者 TK2 相
关 MDS（肌病型），是一种罕见的常染色体隐性遗传
性疾病，其特征性的临床表现为婴幼儿期起病的进
行性肌肉无力，伴或不伴肝脏、心肌以及脑组织等
其他高能量代谢需求脏器受累。 Garone 等 根据
［6］
发病年龄将TK2相关MDS分为：婴儿型（≤1岁），儿
童型（1~12 岁），晚发型（≥12 岁）。也有将 2 岁内发
病，并且未获得行走能力、需要机械通气或者发病1
年内两者都有的定义为早发型 ，2~18 岁发病为青
［7］
双小腿中上段肌肉轻度萎缩伴脂肪浸润。
［8］
图1 患儿双小腿肌肉核磁共振 少年/儿童型，18岁以上为成人型 。TK2相关MDS
主要累及肌肉，还有少数患者表现出非骨骼肌受
（PubMed）数据库 2001—2021 年 6 月收录的文献进 累，包括听力损失、认知能力下降、脑病、QT 间期延
行检索，检索到中英文文献共157例TK2相关MDS患 长、心律失常、多发性骨折、肾小管病和男性乳房
者，包含73种变异（图2），其中中国儿童共8例 ［1-5］ ，均 发育症。首发症状多表现为肌无力，运动里程碑
为2岁前发病，且其中7例存活年龄不超过2年。但 延迟或运动不耐受，也可表现为呼吸功能不全、上
本文报道患儿发病年龄晚，症状轻微。 睑下垂、复发性横纹肌溶解 等。Sara 等 ［10］ 通过尸
［9］

c.415G＞A （ p.Ala190Thr ） c.547C＞T （ p.Arg183Trp ）
c.1-495_283-2899del5830 c.125-1G＞C c.191C＞T （ p.Thr64Met ） c.278A＞G （ p.Asn93Ser ） c.334T＞A （ p.Tyr112Asn ） c.388C＞T （ p.Arg130Trp ） c.547C＞G （ p.Arg183Gly） c.623A＞G （ p.Tyr208Cys ）
c.557C＞G （ p.Pro186Arg ）
c.372-373delTCinsCT （ p.Gln125* ）
c.337insAT
c.8dup （ p.Trp4ValfsX40 ）
c.310C＞T （ p.Arg104Cys ）
c.562A＞G （ p.Thr188Ala）
c.133C＞T （ p.Glin45* ）
c.150dup （ p.Ser51llefs*99 ）
c.311G＞A （ p.Arg130Gln ）
c.389G＞A （ p.Arg130Glin）
c.644T＞C （ p.Leu215Pro ）
c.268C＞T （ p.Arg90Cys ）
c.574A＞G （ p.Arg192Gly）
c.341A＞T （ p.Gln114Leu ）
c.659T＞C （ p.Leu220Pro ）
c.173A＞G （ p.Asn58Ser ）
c.401G＞A （ p.Arg134Lys ）
c.347C＞T （ p.Thr116lle ）
c.157-2A＞G
c.619-2A＞T
c.156+6T＞G
c.209T＞C （ p.Phe70Ser ）
c.698T＞C （ p.Ieu233Pro ）
c.923A＞G （ p.Ter308Trp ）
c.156+5G＞C
c.416C＞T （ p.Ala193Val）
c.337insAT
p.Pro227Serfs*9
c.219insCG
c.673C＞T （ p.Arg225Trp ）
c.760C＞T （ p.Arg254* ）
c.655T＞C （ p.Trp219Arg ）
c.248C＞T （ p.Thr83Met ）
c.635T＞A （ p.lle212Asn ）
c.375G＞C （ p.Gin125His ）
c.604_606del （ p.Lys202del ）
c.588A＞T （ p.Arg196Ser ）
c.198C＞G （ p.Cys66Trp ）
c.373C＞G （ p.Gln125* ）
c.529G＞A （ p.Asp177Tyr ）
c.c.633A＞G （ p.lle212Val）
c.169G＞A （ p.Cly57Ser ）
c.404C＞T （ p.Ser135Leu ）
c.582G＞T （ p.Lys194Asn ）
c.395T＞C （ p.Met132Thr ）
c.497A＞T （ p.Asp166Val）
c.575G＞A （ p.Arg192Lys ）
c.103C＞T （ p.Gln35* ）
c.218_219dup （ p.Thr74Argfs*7 ）
c.161G＞A （ p.Cys54Tyr ）
c.361C＞A （ p.His121Asn ）
c.485C＞G （ p.Asp177Tyr ）
c.349A＞G （ p.Met17Val）
c.338T＞A （ p.Val113Glu ）
c.159C＞G （ p.lle53Met ）
c.142dup （ p.Glu48Glyfs*102 ）
c.144_145DelGA （ p.Lys50llefs*99 ）
c.332C＞T （ p.Thr111lle ）
c.360_361delinsAA （ p.His121Asp ）
c.328C＞T （ p.Gln110* ）
c.129_132del （ p.Lys43Asnfs*9 ）
c.335_336dup （ p.Val113Metfs*20 ）
c.469_470insTGGG （ p.Asp157Valfs*11 ）
c.323C＞T （ p.Thr108Met ）
5号外显子为热点变异位置，蓝色字体是以纯合突变为主的变异，红色字体的是目前所报道的中国人所特有的变异位点。
图2 TK2相关MDS（肌病型）的73种变异
检证实，TK2 相关 MDS 患者除骨骼肌外，隔膜中线 略有增加（比正常上限高出 1.4~2.0 倍）。但血清
粒体 DNA（mtDNA）含量特别低，而 TK2 相关 MDS GDF⁃15水平升高，已被证实在线粒体肌病中具有诊
患者的死亡常常是因为重症感染合并呼吸功能不 断意义 ［12］ ，且 GDF⁃15 水平可能是评价治疗效果的
全造成的。 潜在标志物 ［13］ 。EMG 检查提示以 MUP 时限缩短为
研究表明，TK2 相关 MDS 患者的 CK 水平常升 主要表现的肌源性改变。MRI 主要表现为脂肪浸
高但不具有特异性。在一项 18 例晚发型患者的回 润；肌肉病理改变亦无明显特异性，与其他线粒体
顾性研究发现，94.4% 的患者CK水平出范围升高至 肌病表现类似，包括肌纤维萎缩和/或坏死（28/36，
190~2 435 UI/L（正常水平< 170 UI/L），16.7% 的患 69.5%）、纤维大小变异/1 型优势（24/36，66.6%）、中
者显示水平比正常上限高出 10 倍 ［11］ 。12例在基础 央核增加（11/36，30.5%）、肌浆空泡（5/36，13.9%），
条件下测血清乳酸水平，只有 3 例（25%）显示水平 肌肉组织的脂肪替代（7/36，19.5%），以及结缔组织