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第42卷第8期           蒋   姣，郭 虎，金 波. 临床症状轻微的TK2相关的线粒体DNA耗竭综合征1例［J］.
                  2022年8月                    南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（08）：1197-1200                      ·1199 ·


                                            ［6］
                的纤维化或增加（14/36，38.9%） 。已研究的大多                      Gln114Leu）、c.619 ⁃ 2A>T、c.248C>T（p.T83M）、c.
                数患者的肌肉组织化学异常，包括细胞色素 c 氧化                          673C > T（p.Arg225Trp）、c.923A>G（p.Ter308Trp）在
                酶（COX）染色肌纤维不着色和大量的参差不齐的破                          国际上均未被报道过，而c.341A>T（p.Gln114Leu）与
                                           ［5］
                碎红纤维（raggedredfiber，RRF） 。早发型患者常常                 本文报道患儿其中一个突变位点一致。无独有偶，
                生存期不超过 1 年，而儿童期或成人期发病的患者                          俄罗斯报道的8例TK2相关MDS患者共发现7种突
                常常进展缓慢，生存期常超过 10 年。本文报道患                          变位点，其中 4 种未被报道过            ［16］ 。因此可以推测，
                儿在8岁时出现症状，主要表现为运动不耐受，12岁                          TK2相关MDS在不同种族中突变位置可能不同。
                确诊，对症治疗后 CK 水平最低降至 304 U/L，但有                         TK2相关MDS 既往并无特效治疗方案，只能对
                波动，截至确诊后 1.5 年随访，患儿运动不耐受并                         症治疗，包括维生素、呼吸底物及辅酶等，但已有研
                没有得到改善，但进展缓慢，目前日常活动仍无明                            究证实脱氧胞苷单磷酸疗法对 TK2 缺乏的小鼠模
                                                                  型有效   ［17］ 。Cristina等 和Ana等  ［18］
                                                                                     ［7］
                显受限。血清 CK 水平升高明显，平静状态下 Lac                                                        分别在16例和6
                无升高，但活动后升高，EMG 提示肌源性改变，肌                          例患者的临床试验中证实了脱氧核苷单磷酸和脱
                肉 MRI 可及肌肉萎缩及脂肪浸润，与既往文献报                          氧胞苷单磷酸盐疗法的安全性和有效性。随着医
                道一致。                                              学的发展，遗传性神经肌肉疾病逐渐出现新的革命
                    TK2相关MDS 是常染色体隐形遗传病，是编码                       性治疗方法。诺西那生于 2016 年被批准用于脊髓
                                                                  性肌萎缩的治疗，Ataluren 也成为第一个获批用于
                胸苷激酶 2（thymidine kinase 2，TK2）的核基因 TK2
                突变引起的，TK2是一种核编码的线粒体酶，可催化                          杜氏肌营养不良的治疗药物             ［19］ ，TK2相关MDS也将
                脱氧胞苷和核苷胸苷生成核苷单磷酸酯，核苷单磷                            可能有新的治疗方法。因此早期诊断并预防重症
                酸酯进一步磷酸化生成脱氧核苷三磷酸，参与到                             感染的发生，有利于提高生存率；并可能可以获得
                mtDNA 的复制中。TK2 致病性变异导致 TK2 功能                     潜在的治疗方法从而提高生活质量。
                                                                      综上所述，肌无力是TK2相关MDS肌病型主要
                障碍，导致 mtDNA 前体合成受损，从而引起 mtDNA
                                                                  临床表现，而呼吸衰竭是其主要潜在死因，TK2相关
                耗竭。自 2001 年 Saada 等    ［14］ 首次报道以来，目前已
                报道73种变异，在TK2的所有外显子中均发现了致                          MDS肌病型具有基因型和表型异质性，早期基因检
                                                                  测有利于治疗和遗传咨询。
                病性变异，主要为错义突变，其他还包括框移突变、
                无义突变、剪切突变及大片段缺失。基于基因变异                           ［参考文献］
                位点的定位，外显子 5 为热点变异位置，而外显子 8                       ［1］ 伍    艳，刘东海，张星星，等. TK2基因复合杂合变异致
                为 TK2 突变的第 2 个常见位置。外显子 5 编码 α4                         线粒体 DNA 耗竭综合征 2 型 1 例［J］. 中华儿科杂志，
                螺旋，是脱氧核苷激酶域中酶二聚化和核苷识别所                                 2018，56（5）：381-382
                必需的；外显子 8 编码 α8 螺旋，是结合 ATP 的磷酸                   ［2］ 李多凌. 线粒体相关代谢性肌病的生物化学、分子遗传
                基团和催化作用所需的盖子区域的组成部分。我                                  学发病机制和药物治疗机制研究［D］. 济南：山东大
                                                                       学，2014
                们 报 道 的 这 例 患 儿 为 c.341A＞T（p.Gln114Leu）、
                                                                 ［3］ 移艳红，吴       晔，熊    晖，等. TK2 相关线粒体 DNA 耗
                c.547C＞T（p.Arg183Trp）复合杂合突变，突变位点分
                                                                       竭综合征 2 例并文献复习［J］. 中华实用儿科临床杂
                别位于外显子 5 和 8。目前报道的迟发型患者的基
                                                                       志，2016，31（15）：1188-1191
                因型以 p.Lys202del 或 p.Thr108Met 纯合突变为主，            ［4］ 代丽芳，方       方，刘志梅，等. 线粒体 DNA 耗竭综合征
                均为西班牙人或西班牙后裔 ，但这2个热点突变位                                12例临床表型及基因型特点［J］. 中华儿科杂志，2019，
                                        ［11］
                点同时也在早发型病例的复合杂合变异中发现 ，但                                57（3）：211-216
                                                         ［7］
                该类患者存活时间均较长，所以这 2 个位点的突变                         ［5］ HU C，LI X，ZHAO L，et al. Clinical and molecular char⁃
                可能具有种族聚集性，表型相对较轻，但与发病年                                 acterization of pediatric mitochondrial disorders in south
                龄并没有一定相关性。同样 p.Arg130Trp 变异在芬                          of China［J］. Eur J Med Genet，2020，63（8）：103898
                                                                 ［6］ GARONE C，TAYLOR R W，NASCIMENTO A，et al. Ret⁃
                兰患者中发现       ［15］ 。而所有目前报道的临床症状符
                                                                       rospective natural history of thymidine kinase 2 deficiency
                合的中国患儿均为复合杂合突变，并且其中大部分
                                                                      ［J］. J Med Genet，2018，55（8）：515-521
                变异位点，包括c.497A>T（p.Asp166Val）、c.328C>Tp.          ［7］ DOMINGUEZ⁃GONZALEZ C，MADRUGA⁃GARRIDO M，
                Gln110*）、c.659T>C（p.Leu220Pro）、c.161G>A（p.             MAVILLARD F，et al. Deoxynucleoside therapy for thymi⁃
                Cys54Tyr）、c.557C>G（p.Pro186Arg）、c.341A>T（p.            dine kinase 2⁃deficient myopathy［J］. Ann Neurol，2019，
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