Page 130 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第9期
·1324 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年9月

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1.4 阴离子转运通道和其他离子转运通道 目前认为 Ca 和 Na 转运与心功能的关系最为
线粒体阴离子通道对调节线粒体内外Cl 、Br 、 紧密，线粒体钙超载被认为是心力衰竭的关键病理
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I 、SCN 、NO3 、PO4 、HCO3 和SO4 等阴离子稳态至 生理机制 ［61-62］ ，其中 VDCA、MCUC、mPTP 和 mNCLX
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关重要 ，其广泛参与调节线粒体基质pH、线粒体体 对心功能的影响最大。VDAC1 在心肌梗塞和心功
积以及细胞死亡等病理生理学反应，在缺血再灌注损 能障碍患者的心肌组织中显著过表达，而抑制
伤和心律失常等疾病中发挥心脏保护作用 ［34-35］ 。 VDAC1 表达将减少心房肌的过度纤维化 ［63］ ，这有助
目前已发现位于心肌细胞线粒体中的阴离子通 于改善心功能。VDAC2 与心肌细胞内和线粒体钙
道主要包括VDAC、内膜负离子通道（inner membrane 信号传导有关，心肌细胞VDAC2表达缺失将导致兴
anion channels，IMAC）和细胞内氯离子通道（chlo⁃ 奋⁃收缩耦合严重受损，与心肌病和心力衰竭的发生
ride intracellular channel，CLIC） ，此外还发现一种 发展都密切相关 。MCU基因敲除小鼠的线粒体钙
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Ca 激活的氯离子（Cl）通道ANO1在肺血管内皮线粒 摄取功能明显受损，将显著降低应激状态下的心功能
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体中表达 。VDAC 和 IMAC 分别是离子和代谢物 （如心率适应性加速受损） 。当心力衰竭发生后，
（ATP、超氧化物和细胞色素 C 等）通过线粒体外膜 患者的心脏负荷将不同程度地增加，肌浆网迅速释放
和内膜的主要通道，而 CLIC 是较为专一的 Cl 转运 Ca ，［Ca ］ i上升促进钙离子向线粒体中转移 ，但线
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通道，具有调节内皮细胞血管生成 ［37］ 、细胞周期 ［38］ 粒体钙超载将直接诱导mPTP开放 ，这将进一步加
和细胞分化 ［39］ 等重要作用，其主要分为6个亚型，其 重线粒体功能障碍，最终导致心肌细胞死亡 。
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中心肌细胞中CLIC4和CLIC5分别定位于线粒体外 当心力衰竭发生后，心肌细胞［Na ］ i升高，这增
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膜和内膜 ［40］ ，已知 Cl 电流与心肌细胞的舒张电位、 加mNCLX 活性并促进Na 向线粒体内流，导致线粒
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动作电位持续时间和膜电导有关 ［40-41］ 。 体内膜质子梯度和［Ca ］ m下降，进而导致ATP水平
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目前研究表明，线粒体还可转运其他离子，尤 下降 ［71］ 。mNCLX对心功能具有保护作用，使用他莫
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其是金属离子，如镁离子（Mg ） 、锌离子（Zn ） 、 昔芬诱导成年小鼠心肌细胞 mNCLX 的编码基因
铝离子（Al ） 、锰离子（Mn ） 、铁离子（Fe /Fe ） Slc8b1 表达下降将促进心肌重塑、心力衰竭和猝死
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和铜离子（Cu ） 等，目前在心肌细胞线粒体中仅 的发生，而 mNCLX 过表达可有效减少心肌缺血引
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有 Mg 和 Zn 转运通道的研究较为深入。线粒体 起的心肌细胞坏死和心力衰竭 ［7，28］ ，这可能归因于
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Mg 对调节线粒体氧化呼吸链功能 ［48］ 、心肌细胞能 心力衰竭和心肌细胞缺氧后，线粒体钙摄取主要由
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量代谢 ［49］ 、细胞质和基质之间的ADP/ATP的交换 ［50］ mNCLX 而不是 MCU 介导，而提升衰竭心脏的心肌
和 MCU 的活性 ［51］ 等方面至关重要。线粒体 Mg 2+ 细胞线粒体钙摄取的能力有助于恢复能量供需平
内流主要由线粒体内膜上的线粒体 RNA 剪接蛋 衡 ［30，72］ 。此外，使用mNCLX抑制剂CGP⁃37157将改
白 2（mitochondrial RNA splicing 2，MRS2）和 Lpe10 善心力衰竭患者的心肌细胞的代谢失衡（包括
介 导 ［52- 53］ ，外 流 由 SLC41A3 和 线 粒 体 载 体 蛋 白 Krebs 循环、碳水化合物、脂肪酸和氨基酸代谢），并
Mme1介导 ［54-55］ 。特别的是，膜电位较低时MRS2可 减少［Ca ］ m和ATP水平下降这些不良现象 ［72-73］ 。不
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介导Mg 外流 ［56］ 。而线粒体Zn 稳态与心肌细胞氧 仅如此，CGP⁃37157还可延缓豚鼠模型中心力衰竭的
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化应激状态的关系更为紧密，Zn 流入和流出线粒 进程和心力衰竭相关心脏性猝死的发生 。因而，抑
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体主要由锌转运蛋白（Zrt/Irt⁃like protein，ZIP）和锌 制心肌细胞钠超载或抑制 mNCLX 可能是改善心力
转运体（Zinc transporters，ZnT）这两类蛋白介导 ［43］ ， 衰竭代谢失调的新方法。
但是在急性缺血期Zn 可通过MCU进入线粒体 。 此外，Tuncay 等 ［75］ 的研究表明，高血糖诱导心
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肌细胞线粒体中 ZIP7 表达降低和 ZnT7 表达升高，
2 线粒体离子通道与心血管疾病
其通过影响高血糖心肌细胞的肌质网⁃线粒体偶联，
2.1 心力衰竭 而在心功能不全的进展中发挥重要作用。这可能
心力衰竭是指由心脏收缩和/或舒张功能障碍 与线粒体Zn 转运具有调节心肌细胞Zn 水平、氧化
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所致的心脏射血功能下降 ，常常伴随严重线粒体功 应激状态、线粒体膜电位、钙信号转导、线粒体形态
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能障碍 。目前研究表明线粒体离子通道功能异常 以及基因表达等作用密切相关 。
是改变心衰患者线粒体功能的重要原因，特异性调节 2.2 糖尿病性心肌病
这些通道的活性具有明显的心脏保护作用 。 糖尿病性心肌病是一种由糖代谢紊乱引起的，
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