Page 129 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第9期 周 滢，娄宇轩，孙 伟，等. 线粒体离子通道在心血管疾病中的研究进展［J］.
2022年9月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（09）：1322-1334 ·1323 ·

高效且精密的调节与线粒体离子通道的良好功能 缺血再灌注等病理情况下，主要由 mPTP 非选择性
紧密相关 ［5-6］ ，而这些离子在线粒体内外的水平异常 开放大量释放 Ca ，进而导致线粒体膜电位降低、
2+
与缺血再灌注损伤、心力衰竭、糖尿病心肌病、肺动 ATP 合成和呼吸链功能抑制、线粒体基质肿胀和外
［14］
脉高压和心律失常等心血管疾病的发生发展密切 膜破裂、以及促凋亡蛋白释放 。
相关，调节离子通道的表达和功能将改善上述疾病 1.2 钾离子转运通道
［3］
的进展 。 线粒体 K 稳态的重要作用包括调节线粒体氧
+
因此，本文旨在介绍各线粒体离子通道在心血 化呼吸链效率、维持线粒体膜电位、调节活性氧（re⁃
管系统中的主要功能，总结线粒体离子通道与各种 active oxygen species，ROS）生成以及维持线粒体体
［15］
心血管疾病发生发展的研究进展，为心血管疾病的 积等 。
防治提供新思路。 线粒体内流钾通道均位于线粒体内膜，包括线
粒体 ATP 敏感性 K 通道（mitoKATP）、钙激活 K 通
+
+
1 线粒体膜上的主要离子通道
道（mitoKCa）、电压门控 K 通道（mitoKV），串联孔
+
+
1.1 钙离子转运通道 结构域酸敏 K 通道 3 型（mitoTASK⁃3）和 SLO2 通
线粒体钙离子转运通道是调控线粒体钙稳态 道（mitoSLO2），而钾外流主要由K /H 逆向转运蛋白
+
+
的主要结构，对调节心肌细胞的能量供应、信号转 （K /H exchanger，KHE）介导 ［16-18］ 。目前，研究 mito⁃
+
+
［7］
导以及细胞凋亡至关重要 ，从而直接影响心脏电 KATP通道和mitoKCa通道在心脏中的作用相对较多 ，
［2］
活动和心脏收缩功能。线粒体钙摄取对线粒体功 缺血预处理和缺血后处理是二者发挥心脏保护作
能起双向调节作用，一方面，线粒体内游离钙离子 用的关键机制 ［19-20］ 。其中mitoKCa通道根据激活通道
浓度（［Ca ］ m ）升高增加线粒体呼吸链复合体的活性 的电导度不同被分为 mitoBKCa通道、mitoIKCa通道和
2+
及其氧化磷酸化生成 ATP 的能力，此外，还能有效 mitoSKCa通道，目前仅 mitoBKCa通道和 mitoSKCa通道
提高三羧酸循环中关键酶的活性 ［8- 9］ ；另一方面， 在心肌线粒体中有报道 ［21］ ，并且在成年心肌细胞
2+
［Ca ］ m过度升高将诱导线粒体通透性转换孔（mito⁃ 中，BKCa通道仅存在于线粒体的内膜中 ［2，22］ 。线粒体
chondrial permeablity transition pore，mPTP）开放，介 K 通道的状态是调节心功能、心率、血管张力和血压
+
导 Ca 和其他＜1.5 kDa 的溶质迅速从线粒体中释 的关键因素之一 ［23-26］ 。
2+
放，导致线粒体破裂、氧化磷酸化解耦联和促凋亡 1.3 钠离子转运通道
因子释放，促进细胞死亡和凋亡 。 Na 是心肌细胞中除外 Ca 的另一个重要的第
［10］
2+
+
线粒体钙内流主要由电压依赖性阴离子选择 二信使，主要通过调节线粒体内膜的流动性来调节
性通道（voltage dependent anion channel，VDAC）、线 线粒体氧化磷酸化功能和活性氧的产生 ［27］ 。正常
+
粒体钙离子单向转运蛋白复合物（mitochondrial cal⁃ 情况下，线粒体钠离子浓度（［Na ］ m ）通常比细胞内
cium uniporter complex，MCUC）和线粒体兰尼碱受 （［Na ］ i ）低，该浓度差有利于促进线粒体钙外流，维
+
体（mitochondrial ryanodine receptor，mRYR）转运蛋 持线粒体内外钙稳态和质子梯度，同时调节心肌细
白介导，而线粒体钙外流由线粒体Ca /H 逆向转运 胞兴奋性、收缩性、自律性和能量代谢 。
［28］
2+
+
体（leucine zipper⁃EF⁃hand containing transmembrane 线粒体钠内流和外流分别由 mNCLX 和线粒体
［2］
+
+
protein 1，Letm1）、线粒体钠钙交换蛋白（mitochon⁃ 钠氢泵（Na ⁃H exchange，NHE）介导 。值得注意的
drial Na /Ca exchanger，mNCLX）和 mPTP 介导 ［11］ 。 是，正常情况下 mNCLX 是 Na 内流和 Ca 外流的主
+
+
2+
2 +
除外非选择性的 VDAC 定位于线粒体外膜，其余离 要通道，由mNCLX 形成的Na 梯度和线粒体膜电位
+
子通道均位于线粒体内膜上，其中 MCUC 是调控线 共同构成促进线粒体Ca 外流的驱动力 ［7，29］ ，但是在
2+
粒体钙离子稳态的最重要通道，主要由线粒体钙离 心肌细胞缺血时 mNCLX 介导钙内流，在再灌注时
子单向转运蛋白（mitochondrial calcium uniporter， 恢复其正常功能 ［30］ 。与MCUC在心肌线粒体和肌浆
MCU）亚单位、线粒体钙摄取蛋白 1 和 2（mitochon⁃ 网连接处高度表达不同的是，mNCLX主要存在于非
drial calcium uptake，MICU1/2）、MCU 显性负β亚单 肌浆网相关的其他线粒体结构域中，这有助于离
位（MCUb）、MCU 调节器 1（MCUR1）和溶质载体 子的高效转运和减少线粒体钙超载 ［31］ 。心肌细胞
25A23（SLC25A23）组成。生理情况下，线粒体钙外 的肌膜下线粒体具有较高水平的 mNCLX ［32］ ，抑制
流主要由 Letm1 和 mNCLX 介导 ［12-13］ ，而在心肌细胞 mNCLX还将抑制内质网摄取细胞中的Ca 2+［33］ 。