Page 132 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第9期
·1326 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年9月

重的心律失常将导致心源性猝死 ［112］ 。线粒体功能 患者有效 ［131］ ，因而亟需探索治疗该疾病的新思路。
障碍被认为是心律失常的重要原因 ［113］ ，其中线粒体 已知 mitoKATP与肺动脉高压的发生密切相关，
离子稳态对调节心脏电生理至关重要 ［114］ 。 PKCβ⁃PICK1⁃mitoKATP通道⁃mitoROS 信号轴可增强
线粒体中过量的 ROS 主要通过 IMAC 外流，并 缺氧条件下的肺血管收缩 ［132］ ，激活 mitoKATP通道将
触发线粒体内膜电位和心肌细胞动作电位震荡 ［115］ ， 导致人肺平滑肌细胞增殖增加，同时减少凋亡 ［133］ ，
而 Aon 等 ［116］ 研究发现这种震荡可能导致缺血再灌 二者均促进肺动脉高压的发生。重要的是，越来越
注损伤期间的恶性心律失常。Akar 等 ［117］ 发现阻断 多的研究支持肺动脉内皮细胞凋亡是肺动脉高压的
IMAC 通道可减轻动作电位缩短和改善心肌细胞兴 初始步骤，这将刺激肺血管平滑肌细胞的增殖 ［134］ ，而
奋性，从而防止再灌注性心律失常的发生，特别是 尼可地尔通过激活 mitoKATP通道和增加内皮型一氧
在缺血再灌注发生前阻断该通道将有效减少室颤 化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）表
的发生。Brown等 ［118］ 的研究也得到了类似的结论。 达抑制缺氧诱导的人肺动脉内皮细胞凋亡，从而有
心房颤动是最常见的快速性心律失常之一， 效抑制肺动脉高压发生的初始步骤 ［135］ 。此外，尼
Wiersma等 ［119］ 发现心房颤动实验模型系统中快速起 可地尔还可以通过激活 mitoKATP 通道抑制糖尿病
搏的 HL⁃1 心房肌细胞［Ca ］ m的调节受损以及线粒 大鼠血管平滑肌细胞增殖和迁移 ［136］ ，这为糖尿病
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体功能下降。MCU 对快反应细胞的心率适应性增 合并肺动脉高压患者提供了新的治疗方向。值得
加至关重要，MCU基因敲除小鼠在应激状态下心率 注意的是，mitoKATP通道的抑制剂 5⁃HD 通过阻断线
增加受损，但不影响其静息心率 ［120］ ，侧面反映抑制 粒体膜去极化，增加 KV 通道的表达，降低转化生
MCU 可以减少病理性心动过速。在应用 MCU 特异 长因子⁃β1 或单核细胞趋化因子⁃1 信号通路介导
性抑制剂 Ru360 后，心肌缺血后心律失常的发生率 的肺动脉高压，有效阻止肺动脉高压的发展 ［137］ 。
下降，与减少mPTP的开放有关 ［121］ 。不仅如此，抑制 因而，mitoKATP通道的活性过高或过低都不利于肺
MCU的表达可显著减轻继发于房颤的心房重构 ［119］ ， 动脉压力的控制。
这可能改善房颤患者的不良预后。此外，mNCLX通 近年来，Hong 等 ［138］ 提出由 MCU 下调和 MICU1
道也可调节HL⁃1心房肌细胞的自律性，下调心肌细 上调所致的MCUC功能障碍可能是肺动脉高压的发
胞 mNCLX 的表达将显著延长动作电位和 Ca 浓度 病机制，［Ca ］ m降低抑制丙酮酸脱氢酶活性和葡萄
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瞬变的速度 ［122］ 。 糖氧化，同时［Ca ］ i增加促进肺动脉平滑肌细胞增
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现有研究表明 KCa通道的表达和功能影响心脏 殖、迁移和裂变，更为直接的证据是抑制正常肺动
节律和心率，其中 SKCa通道对心房肌细胞动作电位 脉平滑肌细胞的 MCU 表达将诱导肺动脉高压的发
复极有重要作用，敲除 SKCa基因易于诱发房性心律 生，而恢复MCU表达将逆转上述不良后果。值得注
失常，激活该基因将降低心房颤动和室性心律失常 意的是，特发性肺动脉高压患者的肺血管内皮细胞
的发生率 ［123］ ，而慢性房颤患者心房肌细胞的SKCa通 线粒体中的 ANO1 表达增加，可能通过增加线粒体
道表达水平明显降低 ［124-125］ ，但尚不能确定是心肌细 ROS、降低线粒体膜电位，增加p38磷酸化，并诱导细
胞膜还是线粒体内膜中 SKCa 通道起决定性作用。 胞凋亡诱导因子的释放诱导肺动脉高压的发生 。
［36］
Imlach等 ［126］ 在小鼠中的研究发现，心脏中的BKCa通
3 总结与展望
道直接参与心率调节，而抑制BKCa通道后心率显著
降低。Patel等 ［127］ 得出了类似的结论。此外，遗传学 表1总结了特异性相对较高的线粒体离子通道
研究推测BKCa通道极可能与家族性房颤相关，该疾 的激活剂和抑制剂。尽管很多基础研究在探索线
病的遗传位点位于 10q22⁃q24，而编码 BKCa通道的 粒体靶向治疗，但目前尚无可用于临床的调节线粒
［128］
KCNMA1基因位于10q23 。 体功能的药物，尤其是针对线粒体离子通道的药
2.5 肺动脉高压 物。目前认为限制线粒体离子通道靶向制剂发展
肺动脉高压是一种严重的肺部疾病，表现为肺 的障碍主要有以下几点：细胞膜和线粒体膜离子通
血管阻力持续增加、严重的肺动脉重构和右心功能 道结构的相似性影响了药物的特异性；线粒体的膜
障碍 ［129-130］ ，主要的病理特征是肺动脉平滑肌细胞、 电位较高（约-180 mV），且线粒体基质是带负电的
成纤维细胞和内皮细胞过度增殖和凋亡 ［129］ ，目前临 碱性环境，更有利于亲脂性、带正电和弱酸性药物
床上多应用血管扩张剂治疗该疾病，但仅对4.6%的 的积累，这限制了肽抑制剂的应用；目前对离子通