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第42卷第9期 周 滢，娄宇轩，孙 伟，等. 线粒体离子通道在心血管疾病中的研究进展［J］.
2022年9月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（09）：1322-1334 ·1325 ·
除外冠心病、先天性心脏瓣膜疾病和高血压等原发 断裂和心肌细胞死亡是MIRI的最重要机制之一 ［89］ ，
性心血管疾病引起的心肌病 ［76］ ，表现为心肌肥厚、 mPTP抑制剂Cyclosporin A（CsA）是最早研究的线粒
舒张功能不全和不同程度的收缩功能降低，最终进 体药物之一，可有效减轻动物实验心肌缺血再灌注
展为心力衰竭 ［77］ 。尽管糖尿病性心肌病的发病机 损伤。在Ⅱ期试验中，急性心肌梗死期间给予 CsA
制尚未完全阐明，但胰岛素缺乏早期心肌细胞即可出 可减少核磁共振评估的梗死面积 ［90］ ，但随后的Ⅲ期
现线粒体功能障碍，线粒体离子通道表达和功能异常 试验显示 CsA 治疗无效 ［91］ 。此外，抑制线粒体钙摄
与糖尿病性心肌病的发生发展密切相关 ［78-80］ 。 取的离子通道（如MCU）也可一定程度减轻mPTP开
目前研究表明，线粒体钙处理异常促进糖尿病 放，从而减轻急性缺血再灌注损伤的程度，表现为
［65］
心肌病患者心功能下降和心力衰竭 ［81］ 。糖尿病心 心肌梗死面积和心功能下降程度较小 ，而心肌细
肌病的发生常常与心肌细胞代谢变化有关，糖尿病 胞MCUB基因特异性缺失小鼠的心肌梗死面积更大，
大鼠心肌细胞线粒体 MCU 表达下降及钙摄取减少 并伴有更严重的病理性心脏重构，然而在过表达
所致的能量代谢紊乱可能是促进糖尿病心肌病进 MCUB 的小鼠模型中，Mcub 在 MIRI 发生后的 2~3 d
展的重要机制。主要表现为葡萄糖利用率明显降 内被特异性诱导上调，减少mPTP开放，随后心肌缺
低，脂肪酸氧化供能的比例上升，而 Diaz 等 ［82］ 研究 血介导的不良病理生理反应得到改善 ［92⁃-93］ 。此外，
发现恢复MCU水平，提高［Ca ］ m水平可有效逆转糖 VDAC1 在心肌梗死患者的心肌组织中显著过表达 ，
［63］
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尿病性心肌病相关的代谢改变，这可能成为糖尿病 表明VDAC可能是缺血/再灌注损伤的重要调节位点。
心肌病治疗的新靶点。类似的，Suarez 等 ［83］ 发现在 线粒体 K 通道主要通过缺血预处理和缺血后
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糖尿病小鼠心肌细胞中不仅 MCU 表达下降，其他 处理作用抑制再灌注时的mPTP开放而发挥心脏保
MCUC 亚单位（如 MCUb 和 EMRE）的表达也发生改 护作用 ［94-95］ 。选择性激活心脏 mitoKATP通道将促进
变，引起［Ca ］ m浓度、丙酮酸脱氢酶复合体活性和 线粒体肿胀、线粒体膜轻度去极化和线粒体钙释放来
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线粒体产能降低，进而导致心功能下降，而使用腺 减轻缺血再灌注损伤的程度，并有效提高研究对象的
病毒恢复MCU水平后，糖尿病小鼠心肌细胞线粒体 存活率，而抑制该通道将削弱这些保护作用 ［96- 98］ 。
钙处理异常和由其产生的不良后果也得到改善。 MitoKCa 通 道 的 心 脏 保 护 作 用 与 mitoKATP 通 道 类
此外，糖尿病可下调心肌细胞中 MICU1 的表达，与 似 ［99-100］ ，其中SKCa通道往往在心肌缺血时被激活，而
糖尿病个体的心肌肥大、纤维化和心肌细胞凋亡相 BKCa通道主要在再灌注期间打开 ［101］ 。MitoKCa通道在
关 ［84］ 。值得注意的是，糖尿病患者的心肌线粒体对 MIRI发生后主要通过缺血预处理 ［102］ 、减少Ca 内流
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［99］
Ca 诱导的mPTP开放的敏感性增加 ［85］ ，这可能会加 和钙超载 、改变线粒体动力学和线粒体体积 ［103-104］ 、
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重糖尿病患者心肌细胞凋亡，进一步增加糖尿病性 减少 ROS 大量生成 ［22，105-106］ ，来发挥心脏保护功
心肌病的发病风险。 能 ［107］ 。在心肌缺血前给予SKCa通道激动剂后，心肌
除外线粒体钙摄取异常，线粒体 K 通道异常 细胞内 O 和［Ca ］ m 水平较对照组下降，NADH 和
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可能也与糖尿病性心肌病的发生有关，如 Fancher FADH 下降程度减轻，以及梗死面积明显减小 ［108］ ，
等 ［86］ 发现糖尿病小鼠心肌细胞心肌线粒体中 mito⁃ 而抑制该通道后心肌细胞死亡增加 ［109］ 。在心脏缺
KATP的表达水平和功能下降，Lu 等 ［87］ 发现 2 型糖尿 血再灌注后给予MitoKCa通道的激动剂和抑制剂，分
病大鼠冠状动脉平滑肌细胞中 BKCa通道开放率和 别发现了心脏保护作用和不良反应 ［110］ 。心肌细胞
开放时间下降，可能与BKCa通道β1亚基的表达降低 线粒体 KV7.4通道也发挥重要的心脏保护作用，是另
有关，这为探索糖尿病性心肌病的发病机制提供了 一个治疗缺血再灌注损伤的潜在靶点 ［111］ 。
新方向。 此外，一种细胞内 Cl 通道阻滞剂 IAA⁃94 通过
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2.3 缺血再灌注损伤 降低心脏线粒体的钙潴留能力而加重心肌梗死，并
心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia⁃re⁃ 可去除由缺血预处理和 CsA 的有利作用，因而认为
perfusion injury，MIRI）是指心肌血液供应中断一段 IAA⁃94 敏感的 Cl 通道在在缺血再灌注损伤中发挥
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时间后再恢复血流灌注，导致心肌梗死面积增加和 的心脏保护作用 。
心脏收缩功能障碍，有时会发生严重的恶性心律失 2.4 心律失常
［88］
常，MIRI伴随着明显的线粒体结构和功能异常 。 心律失常是指心脏节律或节率异常，主要机制
线粒体钙超载诱导的mPTP开放导致的线粒体 包括起搏细胞自律性增强或抑制、触发和折返，严
