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第43卷第6期
               ·866 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年6月


              胞、成纤维细胞等在内的主要类型基质细胞进行了                            的肺癌细胞同时进行基因组分析，发现大多数肿瘤
              详细的研究。通过对比癌和癌旁组织，发现肿瘤内                            患者晚期阶段都产生了EGFR突变。然后进一步定
              皮细胞的抗原呈递和免疫细胞归巢相关基因（如                             义了阻碍 EGFR 抑制剂反应的新途径，包括 Wnt/β⁃
              CCL2、CCL18、ICAM1）被下调，有助于形成肿瘤免疫                    catenin 信号通路改变和细胞周期基因 CDK4、CDK6
              耐受；癌组织中存在异于癌旁组织的成纤维细胞类                            的突变   ［33］ 。在NSCLC 中，Wnt/β⁃catenin 信号通路与
              型，表达独特的胶原蛋白和细胞外基质分子（如                             肿瘤发生和细胞损伤后的再生有关，因此，Wnt/β⁃
              COL1A1 和 COL4A1），进一步对成纤维细胞进行功                     catenin通路可能作为肺癌免疫治疗的靶点                ［34-35］ 。除
              能分析，发现其高表达参与调控血管生成和肌生成                            此之外，研究人员对分别带有 EGFR、KRAS 和多个
              的相关基因（如 MEG2C、MYH11、ITGA7），揭示了                    致癌驱动突变的 3 例 NSCLC 患者肿瘤样本进行
              TME内成纤维细胞的功能特异性。                                  scRNA⁃seq，发现带有EGFR突变患者癌细胞簇的特
                  一些研究表明，TME中免疫细胞的类型、密度和                        征是 NPC2 和表面活性剂基因（SFTPB、SFTPC、SFT⁃
              位置在疾病进展中起着核心作用               ［29-30］ 。Sharma等 ［31］  PD）高表达；且成纤维细胞与其他2例患者的成纤维
              分析了 LUAD、癌旁组织和循环血液中不同免疫细                          细胞相比，含有富含亮氨酸的小分子蛋白多糖（small
              胞谱系的分布，发现肿瘤组织中含有更多数量的免疫                           leucine rich proteoglycan，SLRP）家族和丝氨酸蛋白
              细胞，这些免疫细胞包含所有主要的免疫细胞谱系，                           酶抑制剂（serpin F1）的成员，表明这些成纤维细胞
              最为丰富的是淋巴细胞和单核巨噬细胞，而NK 细胞                          可能通过激活 Wnt 信号通路等方式参与 AT2 细胞
              的占比显著降低。除此之外，还观察到与CX3CL1趋                         衍生为癌细胞的过程，为NSCLC的治疗提供了新的
                                                                        ［36］
              化因子相关的单核巨噬细胞的浸润。对来自 14 例未                         研究方向 。
              接受治疗的NSCLC患者的 12 346 个 T 细胞进行深                         肿 瘤 相 关 巨 噬 细 胞（tumor ⁃ associated macro⁃
              度 scRNA⁃seq，进一步揭示了 T 细胞在肺癌中的变                     phage，TAM）在NSCLC进展中具有重要作用，scRNA⁃
              化，发现除了肿瘤浸润性 CD8 T 细胞经历衰竭之                         seq发现在 M2 样 TAM 中，mincle 基因高表达；敲除
                                          +
              外，还确定了两个可能处在衰竭前状态的 CD8 T细                         mincle 基因之后可观察到 M1 样 TAM 占比显著增
                                                       +
              胞簇群，且与肺癌预后相关，高度“耗竭”T细胞由于                          加；过继转移 mincle 基因沉默的骨髓来源的巨噬细
              其表观遗传变化对 ICB 表现出耐药性，而“预耗竭”                        胞可显著抑制肿瘤进展，以上研究结果表明TAM中
              T 细胞则与较好的预后相关；研究还观察到肿瘤调                           mincle 基因可作为 NSCLC 治疗的潜在分子靶点 。
                                                                                                           ［37］
              节 性 T 细 胞（Treg）的 异 质 性 ，其 特 征 在 于 TN⁃             Sinjab 等 ［38］ 对早期 LUAD scRNA⁃seq样本进行互作
              FRSF9 的双峰分布，IL1R2 表达阳性的肿瘤 Treg 激                  分析，发现上皮细胞的免疫检查点蛋白 CD24 与巨
              活与 NSCLC 的预后不良相关          ［13］ 。这些研究详细描           噬细胞的SIGLEC10以及树突状细胞的HAVCR2之
              述了 TME 内细胞的变化，将有助于进一步了解                           间的相互作用增加，进一步分析CD24基因，发现其
              NSCLC中TME内细胞的功能状态和动力学，更好地                         在正常肺组织、肺部非典型腺瘤样增生和肺肿瘤中
              实现肿瘤分层和精准治疗。                                      表达逐渐增加，且与促肿瘤和免疫抑制相关基因
                                                                （如 TIGIT、CTLA4、FOXP3）的表达呈正相关，而与抗
              2  发现新的NSCLC相关基因和信号通路
                                                                肿瘤免疫标志物（如GZMB、GZMH、PRF1）的表达呈
                  NSCLC 的发生发展机制尚未明确，scRNA⁃seq                   负相关；CRISPR 技术敲除 CD24或使用 CD24中和抗
              可以鉴定出在肿瘤发生发展过程中发挥关键作用                             体后，小鼠LUAD细胞的生长被显著抑制，因此CD24
              的异常基因和信号通路，为靶向治疗药物的研发提                            可能作为LUAD免疫治疗的一个新的分子靶点。
              供理论依据。EGFR基因突变是NSCLC最常见的突
                                                                3  用于NSCLC代谢组学研究
                                      ［32］
              变基因，检出率高达51.33%            ，EGFR酪氨酸激酶抑
              制剂（EGFR⁃tyrosine kinase inhibitor，EGFR⁃TKI）是           机体细胞正常的新陈代谢包括合成与分解代
              EGFR 突变晚期 NSCLC 的标准治疗药物，然而由于                      谢，其中包含糖类、脂类、氨基酸等各种代谢通路，
              EGFR 突变的晚期 NSCLC 具有高度异质性，往往存                      它们通过产生能量、完成生物合成分解来影响细胞
              在 1 种基因以上的共突变，可通过多重分子机制促                          的生长和凋亡。然而在肿瘤形成前期，这些细胞的
              进耐药肿瘤细胞克隆增殖，导致临床治疗效果不                             代谢相关基因可被重新编程，导致其克隆性异常增
              佳。研究人员通过对最初存在和不存在EGFR突变                           生，逐步发展为肿瘤细胞并促进其增殖 。
                                                                                                   ［39］
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