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第44卷第1期
               ·124 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年1月


                         ［5］
              白瀑布学说” ，即中枢神经系统中淀粉样前体蛋白                           平下降，抑制 miR⁃124 的表达则 BACE1 的 mRNA 和
             （amyloid precursor protein，APP）在β分泌酶等3种分           蛋白水平均升高        ［11］ 。因此，miR⁃124/BACE1 轴也成
              泌酶的作用下生成β淀粉样蛋白（amyloid β，Aβ），                     为AD信号通路中的组成部分。
              Aβ蛋白由 37~42 个氨基酸组成，其中长度为 40 和                          miR⁃124 还能通过靶向调节 PTBP1 改变 APP
              42 的 Aβ较易聚合成 Aβ纤维，最终形成 Aβ斑块。                      mRNA 的剪切，从而改变 Aβ的积累量              ［12］ 。miR⁃124
              Aβ、Aβ纤维和 Aβ斑块均可诱导下游的 Tau 过度                       对 Aβ积累量的影响作用似乎已被确定，Ouyang
              磷酸化、氧化应激和炎症反应，最终导致细胞死亡                            等 ［13］ 开发了载有药物芦丁的 DNA 纳米花（DNA
              和神经递质传导障碍。其中，Aβ和过度磷酸化的                            nanoflower，DF），DF 实现了外源 miR⁃124 的补充
              Tau 蛋白与突触和树突棘数量及突触可塑性有关。                          并通过血脑屏障在神经元蓄积，miR⁃124 和芦丁
              树突上过度磷酸化的Tau蛋白积累构成神经纤维缠                           协同抑制 APP 和 BACE1 的表达，降低了 Aβ的积
              结（neurofibrillary tangles，NFT）；突触减少、突触可           累量。
              塑性下降和 NFT 增多与 AD 的认知下降相对应。                             除此以外，C1q 家族在中枢神经系统中广泛表
              由此可看出，Aβ的形成、积累和降解贯穿于 AD 的                         达并参与了Aβ的积累过程，其成员C1ql3还具备维
              整个发展阶段。“淀粉样蛋白瀑”的假说基于 AD 患                         持微脉管密度和生成血管的作用，海马中 miR⁃124

              者脑中 Aβ和 Tau 蛋白的改变，同时，脑脊液中 Aβ                      通过靶向调节 C1ql3 的表达改变 Aβ的积累和微脉
              和 Tau 蛋白的检测也被作为临床 AD 诊断的标准之                       管的密度等过程参与 AD 的病理过程                ［14］ 。miR⁃124
              一，其中易形成Aβ纤维的Aβ42是主要的Aβ检测标                         对Aβ积累量的抑制作用是多重通路作用的结果，过
              志物，其特异性高达 90%。另一方面，过度的 Aβ积                        表达 miR⁃124 对 AD 模型小鼠的认知和探索行为有
              累和过度磷酸化的Tau蛋白刺激NF⁃κβ和JNK信号                        改善，miR⁃124在AD动物水平的研究提供的实验数
              通路，同时促使中枢神经系统星形胶质细胞和小胶                            据已较多且可靠，但对AD患者中miR⁃124的研究仍
              质细胞产生肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor               较少，miRNA在AD动物模型和AD患者中的表达存
              α，TNF⁃α）、白细胞介素（interleukin，IL）⁃1、IL⁃6等激           在差异，可检测AD患者血清和脑脊液中miR⁃124的
              发神经炎症。研究表明，miR⁃124通过调控Aβ积累                        表达并进行研究，与其他 miRNA 进行比较，确定
              量、Tau蛋白磷酸化水平和神经炎症反应参与了AD                          miR⁃124 是否较其他 miRNA 有明显的表达降低，再
              的过程。                                              逐步在AD患者中深入研究。
              1.1  miR⁃124通过调控Aβ积累量参与AD                         1.2  miR⁃124改变Tau蛋白磷酸化水平参与AD
                  β位淀粉样前体蛋白裂解酶 1（beta⁃site amyloid                   Tau 蛋白最早发现于 1975 年        ［15］ ，是一种高度
              precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）是一种     可溶的，50~75 kDa 的微管相关蛋白（microtubule⁃
              膜结合的天冬氨酸蛋白酶，大量存在于脑组织中的                            associated protein，MAP），主要表达于中枢神经系
              神经细胞和星形胶质细胞等 。BACE1 也因其在                          统，其在生理条件下主要作用于轴突远端，调节轴
                                        ［6］
              AD 患 者 脑 中 的 作 用 为 研 究 者 所 熟 知 ，APP 在             突转运，维持微管稳定性和灵活度，保护 DNA 完整
              BACE1 和γ分泌酶的共同作用下生成 Aβ，其中                         性等  ［16］ 。Tau作为一种磷蛋白，正常状态下每个Tau
              BACE1 是 Aβ生成的限速酶。目前，通过靶向抑制                        分子有 2~3 个磷酸基，主要通过其位点的磷酸化发
              BACE1 从而降低 AD 患者脑中 Aβ的水平已经用于                      挥生物活性，而中枢神经系统 Tau 的病理变化则出
              临床实验治疗 AD。位于 11 号染色体（11q2313）的                    现在许多神经退行性疾病的病理过程中                   ［17］ 。Tau的
              BACE1 表达水平受 DNA 甲基化、DNA 乙酰化和                      病理变化之一就是 Tau 蛋白的过度磷酸化，过度磷
              miRNA等表观遗传学的影响。近年来的研究表明，                          酸化的 Tau 蛋白失去了其促进微管装配、维持微管
                   ［7］       ［8］      ［9］                 ［10］
              miR⁃9 、miR⁃107 、miR⁃29 、miR⁃124和miR⁃195           稳定性的作用，同时，过度磷酸化的Tau蛋白以双螺
              等均负性调节 BACE1 的表达水平。其中，miR⁃124                     旋细直丝及缠结的骨架等形式在细胞内聚集                      ［18］ ，最
              对 BACE1 直接的靶向负性调节作用已被多项研究                         终形成NFT。
              证实。生物分析软件和荧光素酶报告检测发现                                   AD 患者脑脊液中磷酸化 Tau 蛋白的高特异性

              BACE1 的 3′UTR 能够被 miR⁃124 结合；并且，在 AD              也使其与 Aβ42 成为诊断 AD 的生物标志物。而
              患者脑中miR⁃124表达下调，BACE1表达升高，而在                      Jia 等 ［19］ 研究发现血液中 miR⁃139⁃3p、miR⁃143⁃3p、
              SH⁃SY5Y 细胞中过表达 miR⁃124 后，BACE1 表达水                miR⁃146a⁃5p、miR⁃485⁃5p、miR⁃10a⁃5p、miR⁃26b⁃5p
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