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第44卷第1期
·126 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年1月
更细化的研究。 miR⁃124的另一靶基因DAPK1与中枢神经系统
神经元凋亡密切相关,抑制 DAPK1 表达可改善癫
2 miR⁃124与PD
痫 [43] 和脑缺血缺氧损伤 [44] 等症状。过表达 DAPK1
PD 是由 James Parkinson 于 1817 年首次提出, 通过靶向调节α⁃syn 129 位丝氨酸的磷酸化加重了
在神经退行性疾病中继 AD 后发病率位列第 2,我 PD 症状 [45] 。在 1⁃甲基⁃4⁃苯基⁃吡啶离子(1⁃methyl⁃
国 60 岁以上老人患病率 1.37%,总患病人数高达 4⁃pehnyl⁃pyridine,MPP )诱导的 PD 模型中,miR⁃
+
362万 [39] ,与PD有关的平均年支出占家庭平均收入 124⁃3p通过负性调节DAPK1减少细胞凋亡,并减轻
的比例高达44.8%,主要的临床表现是静止性震颤、 运动失调症状 [46] 。miR⁃124对CAPN1的靶向调节作
肌强直、运动迟缓等运动失调,同时伴有抑郁、焦虑 用除了在 AD 中有研究外,其在 PD 中也有涉及。
等精神症状。PD具体的发病机制尚不清楚,目前认 Kanagaraj等 [47] 发现MPTP诱导的PD模型中miR⁃124
为是由遗传、环境、年龄、线粒体功能障碍、氧化应 通过靶向调节 CAPN1 改善细胞凋亡。另外 miR⁃
激、神经炎症等多因素导致黑质多巴胺能神经元凋 124⁃3p 通过靶向调节 ANXA5 发挥神经元保护作
亡和由聚集的α⁃突触核蛋白(α⁃syn)形成路易小体 用 [48] 。在 MPP 诱导的 PD 模型中,miR⁃124⁃3p 通
+
(Lewy body)。同 AD 一样,在 PD 模型中,中枢神经 过靶向调节信号转导与转录激活因子 3(signal
系统的小胶质细胞被激活,释放 TNF⁃α、IL⁃1、IL⁃6, transduction and transcriptional activator 3,STAT3)抑
促进神经炎症的发生。miR⁃124通过靶向调节神经 制神经毒性,减少神经元凋亡,减轻神经炎症,发挥
元凋亡和神经炎症反应相关基因的表达参与了 PD 神经保护作用 [49] 。以上研究均证实 miR⁃124 在 PD
的发生发展。 的病理机制中通过负性调节与损害神经元相关的
2.1 miR⁃124改善细胞自噬和神经元凋亡参与PD 靶基因发挥正向保护作用。
神经元中蛋白质的积累和异常折叠是大多数 2.2 miR⁃124介导神经炎症反应参与PD
神经退行性疾病的病理特点,细胞自噬有助于清除 活化的小胶质细胞和星形胶质细胞及其释放
受损的细胞器和蛋白质聚集体等,多巴胺神经元中 的促炎因子和抗炎因子是中枢神经系统发生神经
由聚集的α⁃syn组成的路易小体是PD较为典型的病 炎症反应的主要特点。Mcgeer 等 [50] 于 1988 年首次
理特征之一,不溶性和突变的α⁃syn清除主要通过自 发现PD 患者黑质多巴胺神经元周围存在大量活化
噬途径实现,自噬功能障碍或缺乏阻碍了蛋白的清 的小胶质细胞和星形胶质细胞。2006 年 Arai 等 [51]
除,导致α⁃syn 在神经元积累。PD 的另一典型特征 在PD患者的脑脊液和背侧纹状体中检测到TNF⁃α、
是黑质多巴胺能神经元退行性变性凋亡,在 PD 的 IL⁃β、IL⁃2、IL⁃4、IL⁃6 等细胞因子,在黑质检测到
病理过程中,miR⁃124 通过调控多个与自噬和神经 NF⁃κB、IFN⁃γ等细胞因子,活化的小胶质细胞、星形
元凋亡相关的靶基因对多巴胺能神经元起保护作 胶质细胞和细胞因子促进了黑质多巴胺能神经元
用。 的退行性病变和凋亡,加重了PD的病程。STAT3是
Bim是调节小脑颗粒神经元细胞和皮质神经元 一种在人体细胞广泛表达的转录调节因子,其在细
等神经元凋亡的介质,1⁃甲基⁃4苯基⁃1,2,3,6⁃四氢 胞因子等的作用下被激活,磷酸化的 STAT3 介导
吡啶(1⁃methyl⁃4⁃phenyl⁃1,2,3,6⁃tetrahydropyridine, Bcl⁃xL、Mcl⁃1 等相关凋亡基因的表达,诱导小胶质
MPTP)诱导的 PD 模型中 miR⁃124 通过抑制 Bim 的 细胞活化,促进星形胶质细胞增生 [52] 。STAT3 是许
表达调节细胞凋亡和损害的自噬过程,减少多巴胺 多 miRNA 的靶基因。例如,在 PD 模型的小鼠黑质
能神经元的缺失 [40] 。该课题组对miR⁃124进一步研 中 miR⁃93 通过靶向调节 STAT3 减轻了小胶质细胞
究发现,抑制 miR⁃124 表达升高了 p⁃AMPK 蛋白的 的活化,抑制了炎症反应,对PD小鼠神经元起到保
表达水平,降低了 p⁃mTOR 的表达水平,miR⁃124 通 护作用 [53] 。miR⁃124对STAT3的靶向调节作用在许
过靶向调节AMPK/mTOR信号通路参与自噬过程和 多疾病中有所涉及。miR⁃124通过靶向调节STAT3
保护多巴胺能神经元 [41] 。然而 Chen 等 [42] 发现右旋 抑制结肠癌细胞的生长 [54] ,调节心肌梗死的炎症
美托咪定通过升高 p⁃AMPK 和降低 mTOR 表达在 和细胞凋亡 [55] ,介导膀胱癌的细胞增长、迁移和凋
[57]
PD中保护多巴胺能神经元,因此升高的p⁃AMPK和 亡 [56] ,减少了抑郁样行为 。
降低的 p⁃mTOR 在 PD 中对多巴胺能神经元是正向 NF⁃κB 信号通路作为较为经典的信号通路,参
保护作用还是增加了其凋亡有待进一步实验验证。 与机体的免疫应答和炎症反应等病理生理过程,并