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第44卷第1期 夏经纬,沈 波. 肠道微生物在肺癌发生发展及治疗中的研究进展[J].
2024年1月 南京医科大学学报(自然科学版),2024,44(01):130-137 ·131 ·
病理学类型和分级较为复杂,使许多患者错过了治
2 肠道微生物与肺癌发生发展
疗的最佳时机,导致预后不佳。目前肺癌治疗手段
较为丰富,除标准化疗、放疗外,免疫检查点抑制剂 肠道和肺部的微生物群通过代谢物和细胞因
(immune checkpoint inhibitor,ICI)单药或联合治疗 子在淋巴和血液循环中形成了复杂的相互关系。
也已成为驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者的一线标 这一肠⁃肺轴可以改变肺部的免疫与防御应答状
准治疗。 态。有研究表明,人体微生物可以在不同的生态
肠道微生物群,一个由细菌、病毒、古细菌和真 位之间共享,因此肠道菌群的代谢物变化也会一
菌组成的生态系统,影响营养物质生物转化、免疫 定程度上影响肺部菌群的环境特征 [23] 。肠道菌群
反应和异生物代谢等功能,是宿主生理的重要组成 可通过不同调控机制对肺癌的发生发展产生影响
部分 。这些微生物群至少包含38万亿个细菌 [6-7] , (表 1)。
[5]
主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成,其细菌基因数量 2.1 肠道菌群诱导慢性炎症促进肺癌发生发展
约为人类基因组的100倍 ,因此,它们被视为一种 研究表明,慢性炎症可能导致 DNA 突变或缺
[8]
潜在的“人体器官”,在免疫调节和代谢功能等方面 失,进而诱导肿瘤细胞的形成并异常增殖,促进肺
具有重要作用。众多研究表明,肠道微生物群失调 癌发生。此外,肿瘤微环境中的炎症因子还有促进
可能与包括恶性肿瘤在内的许多疾病的发生发展 肿瘤生长及侵袭转移的作用 [24] 。研究发现,肺部局
[9]
有密切关系 ,多种环境因素可能影响这些微生物 部微生物共生菌可以刺激骨髓细胞产生依赖于
群的稳态,导致炎症反应,影响细胞增殖和凋亡,引 MyD88 的白介素(interleukin,IL)⁃1β和 IL⁃23,诱导
发基因组不稳定性,促进血管生成和影响肿瘤干细 Vγ6 Vδ1 γδT细胞的增殖和活化,进而产生IL⁃17和
+
+
胞等 [10] 。此外,肠道菌群和宿主细胞之间的相互作 其他效应分子以促进炎症和肿瘤细胞增殖 [25] 。此
用在调节局部和全身许多生理功能方面起着至关 外,肺癌患者的肠道微生物群含有丰富的普雷沃
重要的作用 [11] 。它们可以影响宿主的局部微环境 氏菌(Prevotella copri),而在小鼠动物实验中,富集
和免疫系统功能,从而对肿瘤的治疗应答及治疗并 Prevotella copri 的小鼠表现出免疫功能失调并发
发症等产生影响 。 生肺部炎症。普雷沃氏菌能够通过 Toll 样受体
[12]
与此同时,研究显示,肠道菌群与肺癌的发生 (Toll⁃like receptors,TLR)4 识 别 并 结 合 脂 多 糖
发展(肠⁃肺轴)之间的关系受到了广泛的关注 [13] 。 (lipopolysaccharide,LPS),启 动 MyD88/NF⁃ κB 信
肠道菌群可以通过肠⁃肺轴维持肺部的免疫功能,从 号通路,促进炎症反应的产生并分泌干扰素⁃γ
而降低肺部病变甚至恶性进展的可能。但当肠道 (interferon γ,IFN⁃γ)、IL⁃18、IL⁃1β和肿瘤坏死因子⁃α
菌群失调时,肠道黏膜屏障及免疫功能受损,有害 (tumor necrosis factor⁃α,TNF⁃α)等免疫细胞因子 [26] 。
微生物群通过肠⁃肺轴改变肺部微生物组成,形成炎 这些研究表明,肺癌患者的肠道菌群可能通过肠⁃肺
性微环境,诱导细胞损伤,引发DNA损伤,分泌有害 轴诱导肺部慢性炎症的发生和损伤免疫功能,从而
代谢产物,促进血管生成和影响肿瘤干细胞等,这 促进肺癌的发生发展。
些都可能导致肺部免疫稳态的破坏,抑制免疫监视 2.2 肠道菌群诱导DNA损伤促进肺癌发生发展
作用,促进肺癌的发生和发展 [14-16] 。 在肿瘤的发生和发展中,基因改变是一个关键
在肿瘤治疗领域,肠道菌群和治疗药物之间的 影响因素。研究发现,Wnt 信号通路可能参与肿瘤
相互作用也受到了关注。菌群对治疗药物的影响机 形成,是小肠早期恶性病变的主要遗传改变的一部
制十分复杂,包括通过代谢途径和免疫介导的方式 分。p53作为一种肿瘤抑制因子可以防止Wnt信号
调节化疗和免疫治疗药物的疗效和不良反应 [17-20] 。 通路被激活,从而抑制肿瘤的形成 [27-28] 。然而,肠道
最近研究还发现肠道菌群对肿瘤患者使用ICI治疗 菌群代谢物没食子酸(gallic acid)却能诱导 p53 突
有着重要影响 [13,21-22] 。 变,使其由抑癌基因转变为癌基因,并激活Wnt信号
本文主要针对肠道微生物与肺癌的发生发展、 通路,导致肿瘤形成 [29- 30] 。尽管之前的研究认为
治疗疗效相关性进行讨论,以期更好地理解此类肿 Wnt 信号通路主要与结肠癌的发生密切相关,但通
瘤的发生发展机制,了解宿主⁃微生物群在致癌过程 过对大量肺癌样本的生物信息学分析发现,该通路
中的相互作用,以及寻找微生物群在肿瘤诊断、治 在肺癌细胞和已扩散的肺癌细胞中也保持高度活
疗和预防等方面的潜在价值。 跃,这表明它可能与肺癌的转移、扩散和复发密切