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第44卷第1期
·134 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年1月
树突状细胞和髓样细胞,进而影响结肠炎、哮喘、炎 的瘤胃球菌。具有良好肠道微生物群的患者(如具
症相关性大肠癌等疾病的炎症反应过程。2021 年 有高多样性的患者)表现出增强的记忆 T 细胞和自
Shiao等 [53] 的研究发现,肠道共生细菌与共生真菌对 然杀伤细胞特征,具有更佳的免疫应答 [59] 。另一项
肿瘤放疗疗效有着截然不同的影响。在此研究中 研究中,Dailiere 等 [60] 发现海氏肠球菌(Enterococcus
发现,使用混合抗生素清除小鼠的肠道共生细菌 hirae)和肠道巴氏杆菌(Barnesiella intestinihominis)
后,CD11b F4/80 肿瘤相关巨噬细胞的活性和数量 参与环磷酰胺治疗过程中的免疫反应,其可以预测
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增加,而清除共生真菌的小鼠往往表现为CD4 T细 接受免疫联合化疗治疗的晚期肺癌和卵巢癌患者
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胞的活性和数量降低,CD8 T细胞的活性和数量增 的较长无进展生存期。Routy 等 [13] 的研究发现肺
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加,提示细菌对放疗后活化T细胞的产生很重要,而 癌、肾癌患者对PD⁃1单抗的应答与菌群中嗜黏蛋白
共生真菌则通过其与巨噬细胞和T细胞的联合作用 阿克曼菌(Akkermansia muciniphila,Akk)的较高丰
来调节免疫抑制肿瘤微环境。尽管目前对肠道菌 度相关,同时,抗生素的使用往往导致肠道微生物
群如何影响放疗敏感性的研究仍然匮乏,但最近几 失调,影响免疫治疗的疗效及结局。在 118 例接受
年亦已阐明了一些具有临床转化意义的信息。例 PD⁃1/PD⁃L1单抗治疗的NSCLC患者中发现,在治疗
如,多项研究证明,包括鼠李糖乳杆菌(L. rhamnosus 前半年内或治疗期间同时使用丁酸梭菌 MIYAIRI
GG)和 VSL#3 配方(包括链球菌、乳酸菌和双歧杆 588 改善肠道微生物失调,可显著延长无进展生存
菌)在内的益生菌可以抵抗放射治疗导致的肠黏膜 期及总生存期 [61] 。除了肠道微生物多样性及特定
毒性 [54-55] 。Cui等 [56] 通过小鼠荷瘤实验,发现粪菌移 类群显示出与肺癌免疫治疗疗效及预后的相关性,
植能够改善电离辐照后肠道和造血的不良反应,并 微生物代谢产物在影响肺癌免疫治疗中发挥的作
且不会促进肿瘤的增殖。2020年,Science上也发表 用同样十分重要。其中,SCFA 与长期获益的显著
了 1 篇研究提示肠道内的有益菌(如毛螺菌科和肠 相关性已被广泛认知,甚至有研究发现通过移植产
球菌科)可以减轻全身辐射对小鼠造成的胃肠道组 生 SCFA 和 丁 酸 盐 的 丁 酸 梭 菌 可 以 提 高 晚 期
织及造血细胞的损伤 [57] 。Nie 等 [58] 的研究发现,与 NSCLC 患者免疫治疗疗效及改善长期生存 [61-63] 。
抗生素+放疗组相比,单纯放疗组小鼠体重显著下 诸多研究发现,抗生素可改变肠道菌群的多样
降,死亡率更高,且肠道菌群组成结构有显著差异, 性和组成,导致菌群失调,可能影响ICI的疗效 [64-65] 。
肠道菌群多样性指数(Chao1 指数和 Shannon 指数) Routy 等 [13] 研究发现在免疫治疗开始之前或刚开始
差异有统计学意义。这些数据提示,肠道微生物群 时接受了抗生素治疗的69例患者,更易产生原发耐
失调可能加重放射性肺损伤,对此的研究可能有助 药性,并且有较短的生存期。此外,Pinato等 [66] 进行
于开发保护宿主抵御放射性肺损伤的策略。但是, 了一项前瞻性多中心队列研究,这项队列研究中纳
肠道菌群是否参与肺癌放疗中的免疫反应过程,目 入 了 来 自 两 个 中 心 的 196 例 患 者 ,包 括 119 例
前相关研究尚少。 NSCLC 患者,38 例黑色素瘤患者,39 例其他癌症
3.4 肠道微生物影响肺癌免疫治疗疗效及预后 患者。其中,接受免疫治疗的前 30 d 内使用过抗
ICI(如 PD⁃1 抑制剂和 PD⁃L1 抑制剂)已在肺癌 生素者归为 pATB 组,结果显示,pATB 组的中位总
治疗中取得显著疗效。然而,不是所有患者都能从 体生存时间(overall survival,OS)仅有 2 个月,对免
免疫治疗中获益,这也限制了免疫治疗在肺癌中的 疫治疗响应不佳的比例为 81%;非 pATB 组的中位
应用。越来越多的研究表明,肠道菌群与免疫治疗 OS 为 26 个 月 ,对 免 疫 治 疗 响 应 不 佳 的 比 例 为
的疗效有关。肠道菌群可以通过影响宿主的免疫 44%。pATB 组患者也更容易在免疫治疗期间出现
系统和肿瘤微环境来影响免疫治疗的疗效。因此, 疾病进展,也更容易因此死亡。
肠道菌群已成为肺癌免疫治疗研究的热点之一。
4 总结与展望
一项中国晚期 NSCLC 患者的研究显示,肠道菌群
多样性与抗 PD⁃1 免疫治疗的反应密切相关,并且 总的来说,肺癌患者肠道菌群多样性相比正常
在两组之间呈现肠道菌群成分差异,腐烂别样杆菌 人群降低,主要表现为厚壁菌门和放线菌门物种数
(Alistipes putredinis)、长 双 歧 杆 菌(Bifidobacterium 量明显减少。在治疗方面,特定类群的肠道微生物
longum)和普霉沃氏菌(Prevotella copri)在反应者组 可以预测化疗疗效,并且肠道微生物的多样性与化
中富集,而在无反应患者中富集类群主要为未分类 疗疗效相关;肠道共生真菌通过调节免疫抑制肿瘤