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第44卷第1期 夏经纬,沈 波. 肠道微生物在肺癌发生发展及治疗中的研究进展[J].
2024年1月 南京医科大学学报(自然科学版),2024,44(01):130-137 ·133 ·
应T细胞(effector T cell)、调节性T细胞(regulatory T 门和变形菌门的丰度减少,而厚壁菌门和拟杆菌门
cell,Treg)或 辅 助 性 T 细 胞 17(helper T cell 17, 的丰度增加。Zhao等 [47] 的研究也显示,肺癌组与健
Th17)转化。其中Th17是连接宿主微生物群和肿瘤 康组的物种多样性近乎一致,但富集类群的种类有
之间的重要淋巴细胞 [41] 。微生物感染时,Th17细胞 明显差异,在肺癌组中巨球菌、梭状芽孢杆菌和丹
可分化产生 IL⁃17,导致肺部的中性粒细胞浸润,由 毒杆菌科等的富集水平往往明显高于正常健康人
于肺部表达大量CC 趋化因子配体 20,Th17被募集 群。因此,肠道微生物的富集种类与早期肺癌的关
至肺部,激发肺自身免疫反应,引起肺部病变 。 联度很高,不过对于多样性的研究结论尚有争议。
[42]
2.5 肠道微生物抑制肺癌发生的可能机制 3.2 肠道微生物影响肺癌化疗疗效及预后
研究发现肠道菌群具有多种抑制肿瘤的功能, 目前,肺癌治疗方式十分多样,主要包括化学
如灭活致癌化合物、与致病微生物群竞争、增强免 药物治疗、放射治疗、靶向药物治疗及ICI治疗。尽
疫系统、调节细胞凋亡和分化、产生健康的代谢物、 管肿瘤免疫研究的快速发展使得ICI单药或联合治
维持肠道黏膜屏障的完整性等 [38] 。Tanoue 等 [43] 从 疗已经变成驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者的一线
健康人的粪便样本中分离出11株菌株,这些菌可以在 治疗方案,但化学药物治疗仍是肺癌治疗的基石。
肠道中激活产生IFN⁃γ的CD8 T细胞。肠道有益菌, 越来越多的证据表明,肠道微生物对肿瘤治疗的化
+
如梭菌属(Clostridium)和肠球菌属(Bifidobacterium) 疗药物疗效有影响 [48-49] 。具体来说,在肺癌中,较高
可以增加肺部γδ T细胞的数量,增强肺部免疫监视 的酸杆菌门(Acidobacteria)和谷粒副极小单胞菌
作用,抑制肿瘤细胞的增殖和扩散 [44] 。此外,肠道 (Granulicella)水平与良好的化疗反应性相关,而低
菌群还可以通过肠⁃肺轴调节肠道和肺部细胞因子、 聚发酵链球菌(Streptococcus oligofermentans)、巨球
化学因子和代谢产物的分泌,抑制肺癌的发生和发 形菌(Megasphaera micronuciformis)和情性真杆菌
展。这些机制包括抑制炎症介质的分泌,促进免疫 (Eubacterium siraeum)则在非反应组中更为丰富。无
调节细胞的增殖和功能,以及调节细胞凋亡和生长 监督聚类分析进一步指出变形链球菌(Streptococcus
抑制基因的表达。因此,通过维护健康的肠道菌 mutans)和铅黄肠球菌(Enterococcus casseliflavus)是
群,或可预防甚至抑制肺癌的发生和发展。 与化疗反应组相关的细菌标志,而乳明串珠菌
(Leuconostoc lactis)和 Eubacterium siraeum 则与非反
3 肠道微生物失调与肺癌的临床相关性以及对治
应组相关。肠道微生物的多样性与肺癌化疗预后
疗和预后的影响
的相关性也逐渐被发现 [50] 。一项最新的前瞻性队
3.1 肠道微生物失调与肺癌诊断相关 列研究对 45 例晚期 NSCLC 患者化疗前后肠道菌群
一些研究通过分析16S rRNA序列,发现肺癌患 进行了分析 [51] ,发现虽然相对丰度最高的前10个物
者的肠道微生物组成与正常人群存在显著差异,主 种在患者化疗前后没有变化,但随后进行的菌群差
要表现为肺癌患者的肠道微生物群多样性减少和代 异丰度分析显示,化疗后明串珠菌科、乳杆菌科和
谢相关生物活性下降 [14,16,45-46] 。研究发现,拟杆菌属、 链球菌科的丰度相比化疗前显著升高。与化疗无
韦荣球菌属(Veillonella)和梭杆菌属(Fusobacterium) 反应者相比,反应者具有较高的粪拟杆菌、肠道拟
在肺癌患者中较为常见,而埃希菌属⁃志贺菌属 杆菌、通量拟杆菌丰度。这表明具有高拟杆菌属丰
(Escherichia⁃Shigella)、克吕沃尔菌属(Kluyvera)、粪 度的NSCLC患者对含铂双药化疗的反应更好,这提
杆菌属(Fecalibacterium)、肠杆菌属(Enterobacter)和 示肠道微生物组可用于预测 NSCLC 患者化疗的预
小杆菌属(Dialister)的富集水平则较低 [46] 。还有研 后。在化疗相关不良反应中,肠道菌群也发挥着一
究发现相似的结果,并且肺癌患者的益生菌属,如 定作用,Loman 等 [52] 发现每次化疗都会减少肠道中
经黏液真杆菌属(Blautia)、粪球菌属(Coprococcus)、 的细菌数量,这种减少会引发大脑产生促炎信号,
双歧杆菌属(Bifidobacterium)和毛螺菌科(Lachnospi⁃ 从而引起疲劳、体重减轻以及认知障碍等症状。
raceae)富集水平也明显降低。尽管研究发现肺癌 3.3 肠道微生物影响肺癌放疗疗效及不良反应
患者与健康人群的肠道微生物多样性存在显著差 放疗同样是肺癌治疗的一种重要手段。研究
异,但也有研究发现,NSCLC 组肠道微生物的多样 发现多种免疫细胞(如 CD8 细胞毒 T 细胞、CD11b +
+
性与健康人群没有明显区别 [26] ,不过,两组的肠道 髓细胞、树突状细胞等)可介导放疗所致的抗肿瘤
微生物组成仍有较大差异,在 NSCLC 组中,放线菌 免疫过程。早前研究已发现共生真菌可参与调控