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第44卷第11期 南京医科大学学报（自然科学版）
2024年11月 Journal of Nanjing Medical University（Natural Sciences） ·1473 ·

·基础研究·

Bmi⁃1基因杂合子缺失对小鼠脑老化的影响

何晓鑫 ，高俊英 ，郭吉超 1，2* ，肖 明 1*
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南京医科大学江苏省神经退行性疾病重点实验室，江苏 南京 211166；青岛滨海学院医学院基础医学教研室，山东 青
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岛 266500

［摘 要］ 目的：Bmi⁃1（B⁃cell specific moloney leukemia virus insertion site 1）基因在干细胞增殖和分化中的作用已有大量文献
报道，但其在老年小鼠脑中发挥的作用尚不清楚。本研究旨在探讨Bmi⁃1在脑衰老中的病理生理作用。方法：选取17月龄的
Bmi⁃1杂合子（Bmi⁃1 ）小鼠和野生型（wild⁃type，WT）小鼠，采用行为学检测、免疫组化及Masson染色等技术，比较Bmi⁃1 小鼠
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和WT小鼠的整体健康状况及长期记忆能力；通过HE染色、电子显微镜及Western blot等方法，研究Bmi⁃1基因半剂量敲除对
小鼠脑衰老进程的潜在影响。结果：Bmi⁃1 小鼠较同窝WT小鼠出现了长期空间记忆功能的减弱（P < 0.05），伴随着海马齿状
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回（dentate gyrus，DG）区域特异性的神经细胞发生减少（P < 0.05），神经元数目降低（P < 0.05）和灰质区体积缩小（P < 0.05）。进
一步研究发现，与WT小鼠相比，Bmi⁃1 小鼠DG区神经元线粒体膨大、肿胀，线粒体嵴减少的比例增加（P < 0.05），且DG区神经元
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细胞质中脂褐素的数量明显增加（P < 0.05）；此外，Bmi⁃1 小鼠DG区神经元线粒体能量代谢相关蛋白泛醌氧化还原酶核心亚基
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V2［NADH dehydrogenase（ubiquinone）flavoprotein 2，NDUFV2］和泛醌氧化还原酶核心亚基 S3［NADH dehydrogenase（ubiqui⁃
none）ferrithionein 3，NDUFS3］的表达量均下调（P < 0.05），三羧酸循环的重要催化酶二氢硫辛酰琥珀酰转移酶蛋白（dihydroli⁃
poyl S⁃succinyltransferase，DLST）也显著下调（P < 0.01）；同时Bmi⁃1调控的细胞周期因子中，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
p27和肿瘤蛋白p53显著上调（P < 0.05）。结论：Bmi⁃1基因的半剂量缺失抑制了老龄鼠脑内海马区新生神经元的产生，导致海马
DG区体积的特异性缩小，长期记忆功能障碍，其机制可能与老化相关蛋白p27、p53表达异常和神经元线粒体变性有关。
［关键词］ Bmi⁃1；脑衰老；线粒体；细胞增殖；氧化应激
［中图分类号］ R338 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1007⁃4368（2024）11⁃1473⁃10
doi：10.7655/NYDXBNSN240836

Effects of heterozygous deletion of Bmi⁃1 gene on the mouse brain aging

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HE Xiaoxin ，GAO Junying ，GUO Jichao 1，2* ，XIAO Ming 1*
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1 Jiangsu Key Laboratory of Neurodegeneration，Nanjing Medical University，Nanjing 211166；Department of Basic
Medicine，School of Medicine，Qingdao Binhai University，Qingdao 266500，China

［Abstract］ Objective：B⁃cell specific moloney leukemia virus insertion site 1（Bmi⁃1）has been extensively documented for its role
in stem cell proliferation and differentiation，but its role in the brain of aged mice remains unclear. The study aimed to investigate the
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pathophysiological role of Bmi⁃1 in brain aging. Methods：Seventeen⁃month⁃old Bmi⁃1 heterozygous（Bmi⁃1 ）mice and wild⁃type
（WT）mice were selected as experimental subjects. Behavioral testing，immunohistochemistry，and Masson staining techniques were
used to compared the overall health status and long⁃term memory abilities of Bmi⁃ 1 +/- mice with WT mice. HE staining，electron
microscopy，and Western blot were emplyed to investigate the potential effects of Bmi⁃1 gene haploinsufficiency on the brain aging in
mice. Results：Compared with the WT mice，Bmi⁃1 +/- mice showed a diminished long⁃term spatial memory function（P < 0.05），
accompanied by a reduction in neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus（DG，P < 0.05），a decrease in neuronal numbers（P <
0.05），and a reduction in the grey matter volume（P < 0.05）. Further studies revealed that compared with the WT mice，Bmi⁃1 +/- mice
exhibited enlarged and swollen mitochondria in DG neurons，with an increased proportion of reduced mitochondrial cristae（P < 0.05），
and a significant increase in the number of lipofuscin in the cytoplasm of DG neurons（P < 0.05）. Additionally，the expression levels of
mitochondrial energy metabolism⁃related proteins，such as NADH dehydrogenase（ubiquinone）flavoprotein 2（NDUFV2）and NADH

［基金项目］ 国家自然科学基金（81271210）
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通信作者（Corresponding author），E⁃mail：jichaoguo0809@163.com；mingx@njmu.edu.cn