Page 140 - 南京医科大学学报自然科学版

第44卷第3期
·430 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年3月

具有增殖和分化能力的 MSC。MSC 最早在骨髓中 白（cytokeratin）、紧密连接蛋白⁃1（zonula occludens
发现，也存在于脐带、脂肪、羊膜、牙髓等多种组织 protein⁃1，ZO⁃1）减 少 ，进 而 表 达 N⁃ 钙 黏 蛋 白
［9］
器官 。2006 年国际细胞治疗学会提出定义 MSC （N⁃cadherin）、波形蛋白（vimentin）和α⁃平滑肌肌动蛋
的 3 项基本标准：①塑性黏附；②表达分化簇（clus⁃ 白（α⁃smooth muscle actin，α⁃SMA）等间充质标志
ter of differentiation，CD）73、CD90 和 CD105，不表达 物 ［17］ 。ADSC⁃CM可改善转化生长因子（transforming
CD11b、CD14、CD19、CD45 和人类白细胞抗原 DR growth factor，TGF）⁃ β 所 致 的 上 皮 标 志 物 E⁃cad⁃
（human leukocyte antigen DR，HLA⁃DR）；③有成骨 herin、ZO⁃1表达减少，下调N⁃cadherin ，并有效抑制
［18］
分化、成脂分化和成软骨分化的潜能 ［10］ 。MSC分泌 香烟烟雾提取物诱导的人肺上皮细胞死亡，减轻肺
多种趋化因子、细胞因子和 ECM 蛋白，参与多种生 纤维化。ADSC 还分泌包含微小 RNA（microRNA，
物学过程，包括造血、血管生成、白细胞运输、免疫 miR）、长 链 非 编 码 RNA（long non⁃coding RNA ，
和炎症反应。基于 MSC 的免疫调节作用及低免疫 lncRNA）的外泌体（exosome，Exo），通过细胞间的
原性，无需免疫抑制即可进行同种异体移植，其在 物质交换参与调节纤维化进程。在小鼠子宫内膜
组织工程和再生医学研究领域受到广泛关注。而 纤维化模型中，宫腔内注射 ADSC⁃Exo，其包含的
脂肪相比胎盘、羊膜、骨髓等组织来源更丰富，便 lncRNA⁃MIAT与子宫内膜上皮细胞中的miR⁃150⁃5p
于提取，易于获得较多细胞，且供体创伤小、可自 结合，抑制α⁃SMA 表达，缓解纤维化。此外，在体
体移植、安全性高，被认为是 MSC 临床应用的理想 外角膜上皮重建中，ADSC 可以通过间充质⁃上皮
［11］
来源 。与最经典的骨髓来源的MSC相比，ADSC增 转化（mesenchymal⁃epithelial transition，MET）衍生出
殖能力更强，且在生物活性因子分泌方面更活跃，能 上皮祖细胞 ［19］ 。在完全膀胱切除术后植入含ADSC
分泌更多的血管内皮生长因子（vascular endothelial 的去细胞化膀胱基质，能够在小鼠体内诱导内源
growth factor，VEGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte 性尿路上皮细胞再生 ［20］ 。这些研究表明，ADSC
growth factor，HGF）、神 经 生 长 因 子（nerve growth 可通过转分化及旁分泌作用，抑制甚至逆转 EMT，
factor，NGF）等，具有更好的促血管生成和再生修复 促进组织器官原有结构和功能的恢复。然而，在
能力 ［12-13］ 。 肿瘤微环境中，ADSC 可能促进癌细胞 EMT，参与
肿瘤细胞的迁移和侵袭 ［21］ ，对癌症患者的治疗安
2 ADSC对组织纤维化的干预作用与机制
全性还有待探究。
早期研究人员认为纤维化不可逆转，但近年来 2.2 抑制成纤维细胞活化
动物研究和临床试验均表明，纤维化是一个高度动 在慢性炎症或反复组织损伤的环境中，成纤维
态变化的过程。因此，探索纤维化的发生机制，寻 细胞对ECM合成、降解、重塑的调节失衡，活化为产
［2］
求新型抗纤维化治疗手段具有重要意义。在痤疮 生 ECM 的肌成纤维细胞 。肌成纤维细胞在纤维
及烧伤瘢痕的临床研究中发现，皮内注射 ADSC 及 化疾病中起重要致病作用，众多抗纤维化研究均通
其条件培养液（ADSC condition medium，ADSC⁃CM） 过靶向抑制成纤维细胞活化来发挥效应。TGF⁃β1是
可减轻瘢痕严重程度及瘢痕面积占比，改善患者的皮 成纤维细胞活化为肌成纤维细胞的关键介质 。研
［22］
肤弹性 ［14-15］ 。慢性阻塞性肺炎患者肱静脉自体输注 究发现，大鼠静脉注射ADSC可降低受损肝脏、肾脏
ADSC，炎症相关C反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP） 或生殖器海绵体组织中的TGF⁃β1以及Ⅰ型胶原的
下降，气道纤维化重塑减轻，肺顺应性提高，肺功能 表达 ［23-25］ 。在人瘢痕疙瘩组织的离体培养中也发
有所改善 ［16］ 。一系列临床实验表明ADSC安全且疗 现，ADSC⁃CM 抑制 TGF⁃β/Smad 及 p38 丝裂原活化
效确切，其对组织纤维化的具体干预作用与机制涉 蛋白激酶（p38 mitogen⁃activated protein kinase，p38
及以下几个方面。 MAPK）信号转导通路，减少成纤维细胞活化，改善

2.1 阻抑上皮⁃间充质转化（epithelial⁃mesenchy⁃ 胶原沉积 ［26-28］ 。ADSC⁃Exo 中的 miR⁃192⁃5p 可直接
mal transition，EMT） 靶向成纤维细胞中的白介素⁃17 受体 A（interleukin⁃
EMT参与器官发育与伤口愈合，也是癌症和组 17 receptor A，IL⁃17RA），通过抑制其下游Smad通路
［29］
织纤维化等疾病发展的重要环节。在EMT过程中， 磷酸化，抑制成纤维细胞活化 。同时，ADSC⁃CM还
上皮细胞间连接丢失，细胞与基质失去相互作用， 通过环氧合酶⁃2/前列腺素 E2（cyclooxygenase⁃2/
上皮标志物如E⁃钙黏蛋白（E⁃cadherin）、细胞角蛋 prostaglandin E2，COX⁃2/PGE2）级联反应，抑制活化