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第44卷第3期             王扶凝，代会博，唐 蕾，等. 脂肪间充质干细胞在纤维化疾病治疗中的作用［J］.
                  2024年3月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（3）：429-434                        ·431 ·


                的瘢痕成纤维细胞增殖并促使其凋亡                   ［30］ 。口腔黏      复活性，促进去分化及再生             ［46］ 。此外，ADSC 在体
                膜纤维化的研究中也发现，过表达 ADSC⁃Exo 中                        内的长期免疫调节作用与巨噬细胞的吞噬清除功
                miR⁃375可增强对纤维化颊黏膜成纤维细胞中转录                         能相关，巨噬细胞摄入凋亡的 ADSC 后产生抗炎介
                因子活性的抑制，促进细胞凋亡以抑制纤维化进程                            质，而巨噬细胞耗竭和 IL⁃6 阻断均抑制 ADSC 的治
               ［31］ 。ADSC 对成纤维细胞存在双向调节作用。在伤                       疗效果   ［47］ 。
                口愈合早期，ADSC会促进成纤维细胞的增殖迁移及                          2.3.2  T细胞
                胶原蛋白的合成，并分泌VEGF等促进血管形成以加                              先天性免疫和获得性免疫都参与了纤维化的
                速创面愈合     ［32-33］ ，但在愈合后期或炎症、射线等促纤                形成，调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）参与免
                维化条件下，ADSC 能阻止成纤维细胞分化为肌成                          疫稳态的调节，一般认为 Treg 抑制纤维化的发生；
                纤维细胞，抑制肉芽组织形成，调节基质金属蛋白酶                           Th1 细胞产生干扰素（interferon，IFN）⁃γ抑制成纤
               （matrix metalloproteinase，MMP）的表达  ［34- 35］ ，抑制胶   维细胞诱导的胶原蛋白合成并减轻纤维化，也被
                原沉积   ［36-37］ ，起到抗纤维化的作用。此外，ADSC升高                认为在很大程度上起着抗纤维化作用                    ［48］ ，而其他

                肿瘤坏死因子α刺激基因⁃6（tumor necrosis factor α             表型 Th17 型与 Th2 型细胞多被认为对纤维化有促
                stimulated gene 6，TSG⁃6）水平，抑制肝星状细胞（he⁃            进作用    ［49］ 。因此，T 细胞的表型转化与平衡也是
                patic stellate cell，HSC）活化的同时可促使其表达EP⁃            ADSC 抗纤维化的潜在机制。在博莱霉素诱导的
                CAM、CD133等肝脏谱系标志物，诱导HSC向肝祖细                       小鼠肺损伤模型中，尾静脉注射 ADSC 可以抑制小
                胞转化。                                              鼠 Th2型CD4 T细胞的分化和增殖，促进Treg细胞的
                                                                              +
                2.3  参与抗炎及免疫调节                                    分化和增殖，减少肺纤维化面积，改善预后                    ［50］ 。通
                    组织损伤和炎症是再生与纤维化的重要触发                           过体外共培养人 ADSC 与外周血单核细胞发现，
                因素。随着各种不同类型的炎症细胞如巨噬细胞、                            ADSC 通 过 程 序 性 死 亡 受 体 ⁃ 1（programmed cell
                T 细胞、肥大细胞等的招募和激活，炎症反应被放                           death protein 1，PD⁃1）和 T 细胞免疫球蛋白黏蛋白⁃
                大，进一步加速纤维化进程。因此，抑制炎症反应                            3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain⁃
                是抗纤维重塑，促进损伤后组织结构恢复的重要途                            3，TIM⁃3）途径抑制 T 细胞中的 NF⁃κB 活化，剂量依
                径 ［38］ 。                                          赖性调节 Th1/Th2/Treg 细胞亚群转化，起到免疫抑
                2.3.1  巨噬细胞                                       制作用   ［51-52］ 。除细胞间接触外，ADSC 还通过分泌
                    目前研究认为，巨噬细胞M1型向M2型转化可                         PGE2、IDO 等因子    ［53］ ，介导哺乳动物雷帕霉素靶蛋
                以改善纤维化。M1型巨噬细胞促炎并产生TGF⁃β1、                        白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制，或
                IL⁃1β等促纤维化介质，M2 型分泌 IL⁃10 和精氨酸                    通过线粒体转移上调下游 FoxP3、CTLA4、GITR 等
                酶⁃1（arginase⁃1，Arg⁃1）等促进炎症消退            ［39- 41］ 。  mRNA 水平，诱导 Treg 细胞分化，促进 Th17/Treg 间
                ADSC 可通过调节巨噬细胞激活状态，促进巨噬细                          平衡的恢复      ［54］ 。此外，在克罗恩病肛瘘的临床试
                胞 M1 型向 M2 型转化，对抗纤维化相关组织损伤，                       验中发现 ADSC 在调节 T 细胞的同时不增加感染
                这在梗死后心肌重塑研究中已有报道                   ［42］ 。一项人      风险，优于免疫抑制剂           ［55］ ，为炎症相关纤维化的治
                类皮肤光老化的前瞻性研究中发现，ADSC 可增加                          疗提供了新的思路。
                M2型巨噬细胞数量，抑制炎症             ［43］ ，且这种调节作用          2.3.3  肥大细胞（mast cell，MC）

                在肥胖个体中更加显著。通过抑制 Toll 样受体 4                            随着研究深入，MC 也被证实与纤维化的发生
               （toll⁃like receptor 4，TLR4）及其下游信号转导，降              有关  ［56］ 。特发性肺纤维化患者活检标本中，MC 数
                低 核 因 子 ⁃ κB（nuclear factor kappa⁃B，NF⁃ κB）的      量与纤维化病灶之间呈显著正相关，与患者肺功能
                                                                                                     ［55］
                DNA 结合活性，ADSC 抑制 M1 型相关促炎分子，如                     呈负相关，因此被视为潜在的治疗靶点 。一项关
                细胞因子 TNF⁃α、NO 的合成         ［44］ 。另有研究比较了           于皮肤瘢痕的临床试验也证实，MC数量与人体皮肤
                                                                                       ［57］
                脂肪与骨髓来源的 MSC 对腹膜透析诱导的腹膜纤                          瘢痕形成情况呈正相关 ，阻断 MC 脱颗粒，可减小
                维化的治疗作用，发现ADSC促M2型巨噬细胞极化                          瘢痕大小，改善伤口组织的胶原结构及密度。作为

                作用更显著而具有更好的治疗效果，这基于 ADSC                          皮肤中的免疫哨兵，MC 对各种病理和环境刺激的
                                              ［45］
                在TGF⁃β1刺激下分泌更多的IL⁃6              。这种MSC来          反应与Toll样受体等多个分子通路及其他免疫细胞
                源的IL⁃6在促调节组织稳态的同时，提高组织的修                          相关。间质性膀胱炎大鼠黏膜下层注射 ADSC，可
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