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第44卷第3期
               ·426 ·                          南   京 医 科       大 学      学 报                        2024年3月


              1 年内 AE⁃IPF累积发生率为18%，吡非尼酮可能对                      殖、促进肿瘤细胞凋亡，抑制血管新生、促进血管正
              合并 IPF 的 NSCLC 患者化疗相关 AE⁃IPF 具有预                  常化，增加免疫细胞浸润，激活肿瘤免疫微环境等
              防作用    ［38］ 。Qin等 发现，吡非尼酮联合PD⁃L1抑制                发挥抗肿瘤、抗肿瘤转移、抗纤维化作用 。
                                                                                                    ［51］
                              ［34］
              剂具有协同抗肿瘤作用，且联合PD⁃L1抑制剂可同时
                                                                4  小结与展望
              抑制肿瘤生长及减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。
              3.2  靶向血管生成相关因子及其受体                                    ILD 及肺癌可相伴出现，ILD 增加肺癌风险，是
                  VEGF、PDGF、FGF 具 有 促 血 管 生 成 作 用 。             肺癌治疗过程中少见而致命的并发症。肺癌及ILD
              VEGF⁃A为VEGF超家族中研究最广泛的因子，参与                        存在共同的危险因素及相似的发病机制。成纤维
              调节内皮细胞增殖、迁移及血管通透性等                    ［39-40］ 。研  细胞、TGF⁃β、血管生成相关信号通路等在肺癌及肺
              究发现 VEGF⁃A 异构体在肺纤维化中具有不同作                         纤维化的发生、发展中起重要作用。目前靶向肺癌
              用，如 VEGF⁃A165a 可促进Ⅱ型肺泡上皮、内皮细胞、                    及ILD共同发病机制的药物正处于开发阶段。一些

              成纤维细胞增殖，增加细胞外基质分泌，而 VEGF⁃                         同时具有抗纤维化及抗肿瘤作用的药物，如吡非尼
              A165b 拮抗 VEGF⁃A165a 的效应   ［41］ 。贝伐珠单抗是抗           酮、尼达尼布，在ILD合并肺癌中展现出良好的治疗
              VEGF 抗体，一项纳入 13 项研究的荟萃分析发现联                       前景。但目前吡非尼酮、尼达尼布对 ILD 合并肺癌
              合贝伐珠单抗组 ILD 发生率显著低于单纯靶向治                          患者的治疗效果尚需更多临床研究进一步验证。
              疗组，但贝伐珠单抗联合化疗并未显著降低 ILD 发                         未来可能有更多阻断ILD及肺癌共同发病机制的药
              生率  ［42］ 。贝伐珠单抗可抑制ICI药物引起的小鼠肺                     物被研发、应用，以降低 ILD 合并肺癌患者的病死
              间质T淋巴细胞浸润、肺血管通透性增高，减轻肺部                           率，改善预后。
                      ［43］
              炎症反应 。                                            ［参考文献］
                  尼 达 尼 布 是 一 种 小 分 子 TKI，靶 向 PDGFR、
                                                                ［1］ CHOI W I，PARK S H，PARK B J，et al. Interstitial lung
              VEGFR、FGFR 等，被多个指南推荐用于治疗 IPF 或
                                                                     disease and lung cancer development：a 5 ⁃ year nation⁃
              进展性肺纤维化        ［44］ 。尼达尼布抑制 T 淋巴细胞、单                   wide population⁃based study［J］. Cancer Res Treat，2018，
              核细胞释放IL⁃2、IL⁃4、IL⁃5等炎症介质，阻碍成纤维                         50（2）：374-381
              细胞增殖、迁移、转化，减少细胞外基质异常沉积，                           ［2］ NACCACHE J M，GIBIOT Q，MONNET I，et al. Lung can⁃
              发挥抗纤维化作用          ［45］ 。血管生成与肿瘤生长、侵                    cer and interstitial lung disease：a literature review［J］. J
              袭、转移密切相关，尼达尼布阻断 PDGFR、VEGFR、                           Thorac Dis，2018，10（6）：3829-3844
              FGFR等促血管生成受体，抑制血管生成，发挥抗肿                          ［3］ BALLESTER B，MILARA J，CORTIJO J. Idiopathic pul⁃
              瘤作用   ［46］ 。结合尼达尼布的抗肿瘤及抗纤维化作                           monary fibrosis and lung cancer：mechanisms and molecu⁃
                                                                     lar targets［J］. Int J Mol Sci，2019，20（3）：593
              用，其可能用于治疗 ILD 合并肺癌或肺癌治疗相关
                                                                ［4］ LEGENDRE M，BUTT A，BORIE R，et al. Functional as⁃
              肺纤维化。陆续有尼达尼布治疗IPF合并NSCLC的
                                                                     sessment and phenotypic heterogeneity of SFTPA1 and
              病例报道，Shiratori 等   ［47］ 报道了 1 例三线化疗失败、
                                                                     SFTPA2 mutations in interstitial lung diseases and lung
              合并 IPF 的晚期 NSCLC 患者，尼达尼布治疗后肿瘤
                                                                     cancer［J］. Eur Respir J，2020，56（6）：2002806
              病灶得到部分缓解。尼达尼布可能治疗放射性肺                             ［5］ MITSUHASHI A，GOTO H，KURAMOTO T，et al. Surfac⁃
              炎，研究发现尼达尼布+泼尼松治疗组放射性肺炎                                 tant protein A suppresses lung cancer progression by regu⁃
              患者1年无进展生存率显著高于单纯泼尼松治疗组                                 lating the polarization of tumor ⁃ associated macrophages
             （72% vs. 40%，P=0.037） 。一项Ⅲ期临床试验显                       ［J］. Am J Pathol，2013，182（5）：1843-1853
                                   ［48］
              示，接受尼达尼布联合化疗（卡铂+白蛋白结合型紫                           ［6］ KIM K，SHIN D，LEE G，et al. Loss of SP⁃a in the lung ex⁃
              杉醇）治疗的晚期NSCLC患者较单纯化疗患者有更                               acerbates pulmonary fibrosis［J］. Int J Mol Sci，2022，23
                                                                    （10）：5292
              长的无事件生存期，尼达尼布联合化疗可提高非鳞
                                                                ［7］ IMIELINSKI M，GUO G W，MEYERSON M. Insertions
              癌NSCLC患者的总生存期          ［49］ 。尼达尼布治疗 EGFR
                                                                     and deletions target lineage⁃defining genes in human can⁃
              ⁃TKI 相关 ILD 也有报道，Fang 等      ［50］ 报道 1 例发生奥
                                                                     cers［J］. Cell，2017，168（3）：460-472
              希替尼相关ILD的肺腺癌患者接受尼达尼布治疗后                           ［8］ DEMOPOULOS K，ARVANITIS D A，VASSILAKIS D A，
              症状及胸部CT表现较前明显改善。动物模型显示，                                et al. MYCL1，FHIT，SPARC，p16（INK4 ） and TP53
              尼达尼布联合PD⁃L1抑制剂可通过抑制肿瘤细胞增                               genes associated to lung cancer in idiopathic pulmonary
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