Page 135 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 135
第44卷第3期 陈 玲,张 群,何梦钰,等. 间质性肺疾病合并肺癌的机制及治疗进展[J].
2024年3月 南京医科大学学报(自然科学版),2024,44(3):423-428 ·425 ·
[29]
胞肺癌合并ILD患者接受化学治疗后的疾病缓解率、 PD⁃L1)抑制剂治疗的ILD发生风险高 。
[20]
无进展生存期、总生存期差异无统计学意义 。尽管
3 ILD合并肺癌患者的“双靶”治疗进展
化疗相关AE⁃ILD不常见,但其仍是肺癌治疗中潜在
的致命并发症,有必要对准备行化疗的肺癌合并 ILD合并肺癌的治疗具有挑战性,肺癌手术、放
ILD患者进行充分评估。胸部CT表现为普通型ILD 化疗、靶向及免疫治疗均可导致ILD及AE⁃ILD。鉴
的患者,化疗更易发生 AE⁃ILD(30% vs. 8%,P= 于肺癌与 ILD 存在相似的突变基因、细胞活动过
0.005) 。不同化疗方案的 AE⁃ILD 发生风险存在 程、生长因子、信号通路等,阻断肺癌及 ILD 共同发
[21]
差异,含铂的化疗方案 AE 发生率小于非铂类方案 病机制的药物可同时治疗肺癌及 ILD,具有良好应
(10.3% vs. 26.5%),其中顺铂、卡铂、依托泊苷、紫杉 用前景。
醇、长春瑞宾、多西他赛、吉西他滨、长春地辛相关 3.1 靶向TGF⁃β信号通路
AE⁃ILD 发病率分别为 16.5%、8.0%、5.6%、12.3%、 TGF⁃β功能障碍与纤维化、肿瘤等疾病密切相
[22]
19.6%,31.6%、16.7%、5.9% 。 关。TGF⁃β促进成纤维细胞、上皮细胞、周细胞等转
2.4 靶向治疗 化为肌成纤维细胞,调节细胞外基质重塑,发挥促
表皮生长因子受体(epidermal growth factor re⁃ 纤维化作用 [30] 。肿瘤发展早期阶段,TGF⁃β诱导细
ceptor,EGFR)是 NSCLC 最常见的突变,EGFR⁃酪氨 胞周期停滞及细胞凋亡发挥抗肿瘤作用,当癌基因
酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)相关 激活和/或抑癌基因失活后,肿瘤细胞对TGF⁃β诱导
[23] [31]
ILD 发生率为 0~5.7% 。男性、吸烟、IPF、肺功能 的抗肿瘤作用不敏感,出现不可控地增殖 。TGF⁃β
差、放疗、低血清球蛋白是靶向治疗中诱发 AE⁃ILD 诱导肿瘤细胞发生上皮⁃间充质转化,促进肿瘤细胞
的危险因素 [24] 。EGFR⁃TKI 联合其他治疗方案可 侵袭、转移 [12] 。TGF⁃β激活 CAF,刺激血管生成,促
增加 ILD 及 AE⁃ILD 的发生风险。吉非替尼单药治 进细胞因子分泌、细胞外基质沉积,抑制免疫细胞,
疗时 AE⁃ILD发病率为0.6%,而联合卡铂、培美曲塞 参与构建肿瘤微环境 [31] 。多种靶向TGF⁃β信号通路
治疗时 AE⁃ILD 发病率为 2.4% [25] 。EGFR⁃TKI 与放 的药物被研发应用于肿瘤或纤维化疾病中,目前部
射治疗联用可增加放射性肺炎发生风险,联用时 分药物已进入临床前及临床研究阶段,如Fresolimu⁃
间大于 20 d 是 2 级以上放射性肺损伤的独立预测 mab(GC1008)、Galunisertib(LY2157299)、Vactosertib
[32]
因素 [26] 。目前接受靶向治疗的ILD合并肺癌患者研 (TEW⁃7197)、Trabedersen(AP12009)等 。吡非
究较少,需进一步评估靶向治疗对 ILD 合并肺癌患 尼酮是一种TGF⁃β1及其他生长因子抑制剂,具有抗
者的相关风险及开发相关模型筛选ILD合并肺癌靶 炎、抗纤维化等作用,被用于治疗IPF [33] 。吡非尼酮
向治疗的人群。 还具有抗肿瘤作用,可抑制免疫功能正常荷瘤小鼠
2.5 免疫治疗 的肿瘤生长,其机制可能与增加细胞毒性 T 淋巴细
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibi⁃ 胞、减少髓系抑制性细胞,激活抗肿瘤免疫反应有
tors,ICI)是目前部分晚期 NSCLC 的一线治疗方案。 关 [34] 。吡非尼酮联合手术、放化疗、免疫治疗等具
一项荟萃分析研究显示,与未合并 ILD 的肺癌患者 有治疗ILD合并肺癌的前景。吡非尼酮可预防术后
相比,合并 ILD 的肺癌患者 ICI 相关肺炎发病率更 AE⁃IPF的发生,研究发现与仅接受手术的肺癌患者
高,但通常病情较轻,易于控制,两者客观缓解率及 相比,术前口服吡非尼酮者术后30 d(10.5% vs. 0%)
[35]
疾病控制率差异无统计学意义 [27] 。而另一项荟萃 及90 d(21.1% vs. 3.2%)AE⁃IPF发生率显著降低 。
分析发现合并 ILD 的 NSCLC 患者 3 级以上 ICI 相关 动物模型研究发现,放射治疗后接受吡非尼酮的小
肺炎发生率高达12%,ICI用于一线及二线以上治疗 鼠肺组织胶原蛋白沉积及纤维化程度更轻,存活时
时合并 ILD 患者的客观缓解率分别为 67%和 26%, 间更长,死亡率更低,因此吡非尼酮可能改善放射
作者认为合并ILD的患者应慎用ICI,二线以上应用 性肺损伤 [36] 。体外研究发现,吡非尼酮还可增加肺
ICI 时可能风险大于获益 [28] 。ILD、哮喘、COPD、放 癌细胞对紫杉醇或紫杉醇+卡铂的敏感性,包括抑
疗、联合治疗、鳞癌、肺功能差、呼吸困难、肺部感染 制细胞增殖,促进细胞凋亡,且吡非尼酮联合紫杉
是ICI相关ILD的危险因素,程序性死亡受体⁃1(pro⁃ 醇或紫杉醇+卡铂对非肿瘤细胞无明显细胞毒性作
grammed death receptor⁃1,PD⁃1)抑制剂治疗较程序 用 [37] 。一项纳入 14 例肺癌合并 IPF 的队列研究发
性死亡配体⁃1(programmed death receptor ligand⁃1, 现,吡非尼酮联合基于卡铂化学治疗或 ICI 治疗的