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第44卷第3期
               ·436 ·                          南   京 医 科       大 学      学 报                        2024年3月


              以期为哮喘的治疗提供新思路。                                    哮喘中存在自噬水平的失衡。

              1  ASMC表型转化参与哮喘发病                                 3  自噬在ASMC表型转化中的作用

                  ASMC 具有可塑性，在不同的微环境下可表现                             气道重塑是哮喘重要的病理特征之一，表现为
              不同的形态及功能，主要分为收缩型和增殖/合成                            气道组织、结构和功能的不可逆性改变，其特征包
              型。正常情况下 ASMC 主要为收缩型，能够正常收                         括：黏膜下成纤维细胞增殖，气道平滑肌增厚，ECM
              缩和有效舒张，以维持正常的气道阻力，几乎不分                            沉积，支气管、血管数目增加，杯状细胞增生和黏液过
                      ［4］
              泌蛋白质 。电镜下观察，增殖/合成型 ASMC 有大                        度分泌。其中，气道平滑肌形态及功能异常与哮喘患
              量合成型细胞器，包括丰富的线粒体、高度发达的                            者AHR及肺功能进行性下降密切相关，也是目前哮
                                                                                             ［15］
                                      ［7］
              高尔基体池和粗面内质网 。哮喘的特点是增殖/                            喘药物治疗反应欠佳的重要原因 。气道平滑肌功
              合成型 ASMC 比例增高，在炎症因子、过敏原、毒素                        能异常主要由ASMC表型转化引起，包括ASMC的过
              和环境因素等多种刺激下，ASMC 会通过多种信号                          度增殖、肥大、迁移及异常分泌 。自噬在ASMC表
                                                                                            ［16］
              通路从正常的收缩型向增殖/合成型转化，表现为具                           型转化中扮演重要角色，主要包括以下几方面。
              有较强的增殖分裂能力、病理性收缩，同时能够合                            3.1  自噬调控ASMC细胞周期和凋亡过程
              成分泌大量细胞因子、趋化因子、生长因子及一系                                 ASMC 凋亡/增殖失衡与气道重塑密切相关。
              列细胞外基质（extracellular matrix，ECM）蛋白，如纤             细胞凋亡是维持形态发生和组织稳态的基本细胞
              连蛋白、串珠素、弹性蛋白、血栓形成素、硫酸软骨                           死亡机制     ［17］ ，作为一种保护机制来限制 ASMC 的过
              素和胶原蛋白等 。这些物质参与气道炎症，介导                            度增殖。ASMC 的增殖是一个需要 D1 型细胞周期
                             ［4］
              细胞氧化应激、气道微环境改变，最终导致不可逆                            蛋白（cyclin D1）参与的有丝分裂过程，cyclin D1 表
              性气流受限。其中 ECM 蛋白，尤其 I 型胶原蛋白和                       达可作为细胞增殖的标志物              ［18］ 。自噬可以降解和
              纤连蛋白，可作为ASMC表型转化的重要表征之一，                          清除cyclin D1，维持凋亡/增殖平衡          ［19］ 。但高水平自
              它们通过促增殖或促进生长因子分泌的作用，为                             噬可抑制ASMC凋亡，导致ASMC过度增殖，从而加
              ASMC 向增殖/合成型转化提供正反馈信号，进一步                         重哮喘气道重塑        ［20］ 。在转化生长因子（transforming
                                                  ［8］
              加重哮喘症状和气道重塑，形成恶性循环 。                              growth factor，TGF）⁃β1诱导的ASMC中，阻断自噬通
                                                                路能抑制增殖细胞核抗原的表达并降低ASMC中活
              2  自噬是调控哮喘发病的双刃剑
                                                                性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，有助于逆
                  自噬是一种保守的细胞生物过程，广泛存在于                          转ASMC的增殖/合成表型 。
                                                                                       ［7］
                                                  ［9］
              真核细胞中，参与调节正常呼吸道稳态 。自噬具                            3.2  自噬调节ASMC线粒体功能及代谢
              有双面性，生理状态下，自噬可吞噬有害分子，如外                                自噬调控气道细胞能量平衡，维持气道微环境
              源病毒、细菌等微生物，联合溶酶体降解受损蛋白                            稳态  ［21］ 。ASMC 的增殖及肥大是一个能量依赖过
              质、脂质或细胞器等，维持细胞稳态，促进细胞存                            程，而线粒体是腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine tri⁃
              活；病理条件下，高度活化的自噬，可触发炎症风                            phosphate，ATP）生成的动力站，在哮喘患者增殖/合
              暴，诱导细胞程序性死亡。环境污染物及过敏原可                            成型 ASMC 中发现线粒体数量增加和耗氧增多                    ［22］ 。
              以通过激活不同的信号通路诱导自噬                  ［10］ ，进一步促      一方面，自噬可清除损伤的线粒体，维持线粒体质
              进氧化应激、线粒体功能障碍和多种炎症趋化因子                            量和活性，强化 ASMC 的增殖和迁移能力                ［23］ 。有研
              的分泌，触发哮喘气道病理性改变。自噬小体是细                            究指出，哮喘气道重塑中 ASMC 分泌 ECM 蛋白所
              胞自噬激活的标志之一，研究证实在哮喘患者气道                            需的大量能量，可通过细胞内增强的自噬通量来
              组织（包括气道平滑肌）中自噬小体明显增多                      ［11］ 。  补偿  ［24］ 。使用自噬抑制剂氯喹和奎宁处理 ASMC，
              重症哮喘患者的痰中的粒细胞、外周血细胞和嗜酸                            能激活 ASMC 的Ⅱ型味觉受体（苦味受体），导致线
              性粒细胞中也显示出较高水平的自噬                  ［10，12］ 。有研究    粒体裂变及膜电位降低，减少 ATP 产生，从而抑制
              认为，抑制自噬有助于缓解气道炎症，逆转气道重塑                           ASMC 增殖   ［25］ 。另一方面，抑制自噬可使细胞从依
              ［13］ 。也有研究指出，慢性哮喘小鼠模型中自噬水平                        赖氧化磷酸化的代谢转向依赖糖酵解的代谢。研究
              降低，抑制了 ECM 蛋白的降解，加重气道重塑                   ［14］ 。  表明，在哮喘中，ASMC的异常增殖与糖酵解途径的
                                                                                                        ［14］
              自噬是动态的过程，以上结果虽不一致，但均提示                            激活有关，自噬水平的下降能有效促进糖酵解 。综
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