Page 147 - 南京医科大学学报自然科学版

第44卷第3期 秦 鹏，冯 玲，马 元. 自噬与哮喘中气道平滑肌细胞表型转化关系的研究进展［J］.
2024年3月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（3）：435-439 ·437 ·

上，自噬失衡能促使ASMC能量代谢重编程，促进其 以作为气道重塑改善的参照。miR⁃21 通过下调聚
表型转化和功能异常，诱导气道重塑。 腺苷酸二磷酸核糖转移酶⁃1 降低 AMP 依赖的蛋白
3.3 自噬影响ASMC钙通道功能 激酶的磷酸化水平和升高 mTOR 磷酸化水平，激活
ASMC富含钙库调控性钙通道和电压依赖性钙 自噬，抑制凋亡，促进ASMC的增殖 ［33］ 。miR⁃200a的
通道，ASMC 钙通道的异常激活导致细胞内钙增加 过表达可下调人叉头框蛋白C1，从而抑制自噬相关
并激活兴奋⁃收缩耦联，促进 ASMC 收缩，加重气道 PI3K/AKT 信号通路，降低白细胞介素（interleukin，
［26］
重塑和 AHR 。钙库调控性钙内流（store⁃operated IL）⁃4、IL⁃6、IL⁃8、肿瘤坏死因子（tumor necrosis fac⁃
Ca entry，SOCE）是由位于内质网的基质相互作用 tor，TNF），最终抑制哮喘小鼠 ASMC 增殖和气道重
2+
［34］
分子（stromal interaction molecules，STIM）、钙释放激 塑 。miR⁃192⁃5p通过抑制基质金属蛋白酶（matrix
活 钙 通 道 蛋 白（calcium release ⁃ activated calcium metalloproteinases，MMP ⁃ 16）和 自 噬 相 关 基 因 7
channel modulator，ORAI）介 导 ［27］ 。 哮 喘 患 者 中 （autophagy⁃related protein 7，ATG7）降低自噬水平，
STIM1 高 表 达 ，增 强 了 ASMC 的 Ca 内 流 ，促 进 逆转 ASMC 增殖，减轻哮喘气道重塑 ［31］ 。miR⁃335⁃
2 +
ASMC异常收缩 。STIM1还能通过自噬相关蛋白激 5p 抑制自噬相关基因 5（autophagy⁃related protein 5，
［28］
酶 B（protein kinase B，PKB）信号通路，促进ASMC增 ATG5）蛋 白 从 而 抑 制 各 种 胶 原 基 因 表 达 ，抑 制
［35］
殖 。最新报道，脑源性神经营养因子通过调控瞬时 ASMC自噬、异常增殖、炎症反应和纤维化 。
［29］
受体电位通道介导的自噬调节钙信号蛋白，促进哮喘 4.2 靶向自噬相关细胞因子
中ASMC的增殖 。通过靶向钙通道蛋白可以抑制 研究表明，哮喘气道中存在着大量有丝分裂
［30］
［30］
自噬，从而逆转上述改变 。因此，哮喘中ASMC自 原，如血小板生长因子、结缔组织生长因子、血管内
噬可能通过调控钙通道参与ASMC表型转化。 皮生长因子等 ［36- 37］ 。上述生长因子通过 TGF⁃β⁃
3.4 自噬改变ASMC周围微环境 PI3K/AKT 信号通路激活自噬引起下游细胞因子释
ASMC周围的局部微环境对其功能和表型具有 放和各型胶原蛋白表达，促进 ASMC 表型转化 ［38］ 。
深远影响 ［31］ 。细胞间质改变或炎症因子增加，均是 此外，炎症介质也能激活 ASMC 自噬 ［39］ 。胸腺基质
诱导 ASMC 向增殖/合成型转变的重要因素。ECM 淋巴细胞生成素是一种IL⁃7样炎症因子，分为短亚
作为细胞间质的重要组成部分，在维持气道结构稳 型和长亚型，由ASMC和气道上皮细胞分泌，二者在
定中起关键作用。哮喘患者气道 ECM 的过度沉积 哮喘的气道重塑中相互制衡，长亚型激活PI3K/AKT
可降低气道顺应性 ［32］ ，促进 ASMC 的肥大和异常分 通路，促进 ASMC 自噬并引起重塑相关蛋白ɑ⁃平滑
泌。TGF⁃β1 诱导的自噬能促进 ECM 蛋白释放，诱 肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原的产生，而短亚型抑制自
导ASMC向增殖/合成型转化。此外，炎症介质增加 噬、减轻气道炎症和重塑 ［40］ 。巨噬细胞迁移抑制因
［4］
也可通过影响钙稳态，触发 ASMC 的表型转化 。 子（macrophage inhibition factor，MIF）是一种促炎细
哮喘气道上皮和炎症细胞响应过敏原等外界刺激， 胞因子，可以通过靶向 CD74 和 ERK1/2 通路促进
激活细胞自噬，增加促炎因子及生长因子释放，进 ASMC 自噬，加重哮喘气道重塑 ［41-42］ 。通过抑制气道
一步诱导ASMC表型转化 ［17，32］ 。 中异常分泌的生长因子和炎症介质调控ASMC自噬。
4.3 靶向自噬相关信号通路分子
4 ASMC中自噬的干预方案
AKT 和细胞外信号调节激酶（extracellular sig⁃
目前治疗策略主要针对哮喘中自噬过度活 nal⁃regulated kinase，ERK）通路的激活是启动自噬、
化。常见的自噬抑制剂有氯喹、巴佛洛霉素 A1 和 促进炎症因子合成和分泌、诱导ASMC表型向增殖/
3⁃甲基腺嘌呤（3⁃methyladenine，3⁃MA），其中前两者 合成型转变的关键通路。抑制 AKT/ERK 通路可以
可阻碍自噬体与溶酶体的融合、3⁃MA主要抑制自噬 逆转气道重塑。
体的形成 ［10］ 。除此之外，靶向微小RNA（microRNA， 鞘氨醇⁃1⁃磷酸（sphingosine⁃1⁃phosphate，S1P）
miRNA）、相关细胞因子和信号通路等，也能通过抑 信号传导参与许多重要的细胞过程，包括细胞增
制自噬，逆转增殖/合成型ASMC。 殖、迁移和血管生成，S1P通路的激活促进ASMC 增

4.1 靶向miRNA 殖。S1P 受体拮抗剂阻碍 RAS 相关 C3 肉毒杆菌毒
miRNA 是基因表达转录后调控的重要调节因 素底物 1（Ras⁃related C3 botulinum toxin substrate 1，
子，在自噬介导哮喘发病中起关键作用，同时也可 RAC1）/c⁃Jun N⁃末端激酶（c⁃Jun N⁃terminal kinase，