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第44卷第4期
               ·548 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年4月


                                                                为质子泄漏     ［15-16］ 。尽管目前对于质子泄漏的机制研
              3 ANT的生理功能
                                                                究并不完善，解偶联蛋白（uncoupling protein，UCP）
              3.1  ANT通过调节线粒体膜电位影响细胞凋亡                          和 ANT 已经被证明参与了线粒体质子泄漏过程。
                  ANT 是位于线粒体内外膜之间的线粒体渗透                         UCP 主要包括 UCP1、UCP2 和 UCP3，在被脂肪酸或
              性转运孔（mitochondrial permeability transition pore，  膜磷脂过氧化产生的烯醛激活时，会引起质子泄
                                                                                                 ［7］
              mPTP）的主要构成部分，与细胞凋亡密切相关。目                          漏。ANT 与 UCP1 具有 20%的同源性 ，研究表明，
              前，mPTP分子组成尚未完全清楚，多数学者认为其                          ANT1直接参与了肌细胞和棕色脂肪线粒体中的高
              是由ANT、胞质苯二氮卓受体、孔蛋白/电压依赖性阴                         基础质子泄漏过程         ［17］ 。而与ANT1不同，ANT2介导
              离子通道（voltage⁃dependent anion channel，VDAC）、       的质子泄漏需要游离脂肪酸参与                  ［18］ ，目前，有关
              肌酸激酶、B 细胞淋巴瘤/白血病⁃2 相关 X 蛋白                        ANT参与质子泄漏过程的机制研究较少，ANT异构
             （B cell lymphoma/leukmia ⁃ 2 associated X protein，  体在质子泄漏过程中的具体作用机制需要进一步
              Bax）以及基质环磷酸蛋白⁃D（cyclophilin⁃D，CypD）               研究。
              构成。mPTP 开放与关闭可以导致线粒体膜电位
                                                                4 ANT与疾病
             （mitochondrial transmembrane potential，MMP/ΔΨm）
              变化，而ΔΨm 的变化影响线粒体膜极化程度，进而                          4.1  ANT与代谢相关疾病
              影响下游凋亡事件的发生，如ΔΨm减低可以使线粒                                代谢相关疾病是一组与体内代谢过程异常相
              体膜发生去极化，引起下游细胞色素c的释放，进而                           关的疾病，这些异常可以涉及体内的能量生成、物
              引 起 胞 内 胱 天 蛋 白 酶（cysteinyl aspartate specific    质代谢和激素调节等多个方面，代谢相关疾病通常
              proteinase，caspase）家族的级联激活，从而诱发细胞                 包括糖尿病、肥胖症、代谢相关性肝病、高尿酸血
              凋亡，与之相反，ΔΨm 升高可以阻止凋亡事件的发                          症、高血压等      ［19］ 。近年来研究表明，ANT 与代谢相
              生，发挥对细胞的保护作用            ［13］ 。ANT各类异构体在           关疾病的发生及进展相关。
              细胞凋亡过程中发挥着不同作用，ANT3和ANT1通                         4.1.1  ANT与糖尿病及肥胖症
              常表现出强促凋亡特性。与之相反，ANT2与ANT4                              糖尿病是以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，
              抑制细胞凋亡，对细胞起保护作用                ［14］ 。ANT异构体       2017年全球糖尿病患者人数已超过4.25亿，而我国
              的这种特性与其在线粒体内膜两侧交换 ADP 和                           的糖尿病患者人数已超过 1.14亿，约占全球糖尿病
              ATP 的方向有关，研究表明，ANT1 和 ANT3 通过质                    患者总数的1/4，由于糖尿病已成为威胁人类健康的
              子梯度和 ATP 合酶将有氧呼吸产生的 ATP 转运至                       重要问题，需要寻找糖尿病治疗的新靶点。Morrow
              内膜的胞质侧，而 ANT2 异构体主要负责将无氧糖                         等 ［20］ 通过构建 ANT1 敲除（ANT1 ）小鼠发现，与野
                                                                                              -/-
              酵解过程中由葡萄糖⁃6⁃磷酸（glucose 6⁃phosphate，               生型小鼠相比，ANT1 小鼠表现出胰岛素抵抗的改
                                                                                   -/-
              G6P）产生的 ATP 转运至线粒体基质侧。值得注意                        善及糖耐受的提高，并且其肌组织糖尿病相关基因
              的是，ANT1 和 ANT3 过表达会导致ΔΨm 降低，引起                    的表达下调，值得注意的是，Moon等              ［21］ 的ANT2敲除
                                                                                          -/-
              线粒体去极化，最终导致细胞凋亡，与之相反，ANT2                         实验也印证了该结论，ANT2 小鼠表现出相似的胰
              过表达时会进行 ATP 的逆向运输，有助于维持                           岛素敏感性提高及糖耐量改善。
              ΔΨm，从而抑制细胞凋亡 。                                         临床研究报告显示，肥胖症患者的糖尿病患病
                                    ［7］
              3.2  ANT 参与线粒体质子泄漏过程进而调节细胞                        率是正常范围体重者的3倍             ［22］ 。肥胖症与糖尿病的
              能量代谢                                              发生密切关联，ANT2 可以引起游离脂肪酸诱导的
                  线粒体氧化磷酸化过程伴随着电子沿着呼吸                           线粒体通透性转变，导致肥胖症小鼠脂肪组织巨噬
              链的一系列载体传递。在这种“电子传递”过程中，                           细胞（adipose tissue macrophage，ATM）的促炎激活，
              质子被电子传递链所释放的能量泵出线粒体内膜，                            进而诱发活性氧的产生和组织炎症损伤，并最终带
              产生跨线粒体内膜的质子动力（proton⁃motive force，                来体重增加、血糖水平升高、胰岛素抵抗加重的不
              Δp），在质子回流过程中，Δp与ATP 合成偶联，产生                       良预后 。
                                                                      ［21］
              细胞活动所需能量。然而，一部分质子在回流过程                            4.1.2 ANT与代谢相关性肝病
              中通过旁路途径进入线粒体基质，与 ATP 合成解                               非酒精性脂肪性肝病（non⁃alcoholic fatty liver
              偶，产生的能量以热能的形式消耗，这一过程被称                            disease，NAFLD）［目前已更名为代谢相关脂肪性
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