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第44卷第4期             胡永灿，吕 凌. 腺嘌呤核苷酸转位酶：生理功能及在疾病发生中的病理意义［J］.
                  2024年4月                   南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（04）：546-552，566                     ·549 ·


                    ［23］
                肝 病 （metabolic dysfunction ⁃ associated fatty liver  EBV⁃LMP1 阳性细胞的化疗敏感性，这一发现证实
                disease，MAFLD）］是指患者每日酒精摄入量小于                      了ANT1可能是未来克服肿瘤对化疗药物耐药的一
                20 g，排除其他引起肝损的病因，以肝细胞内脂肪过                         个新靶点。
                度沉积为主要特征的代谢性疾病。如果不加以外                             4.2.2  ANT2
                界干预，mAFLD患者很容易从非酒精性脂肪肝进展                              与ANT1不同，ANT2被确定为癌细胞中的一种
                至非酒精性脂肪性肝炎及其相关纤维化，最后发展                            抗凋亡因子。它在各种类型的癌症中高水平表达，
                为肝硬化和肝细胞癌。在一般人群中 mAFLD 患病                         包括神经母细胞瘤          ［33］ 、肝癌 ［34］ 、前列腺癌   ［35］ 等。
                率为 25％~30％。目前，mAFLD 已成为全球范围内                      ANT2 在维持癌细胞生存方面具有关键作用，目前
                最常见的慢性肝病        ［24-25］ 。                         已成为癌症治疗的一个备受瞩目的潜在靶点。研
                    ANT 与mAFLD 的发生进展有关，Cho等            ［26］ 通过    究表明，ANT2 的高表达是 TP53（tumor protein P53）
                靶向敲除小鼠肝脏细胞 ANT2 发现，在不损害线粒                         突变型神经母细胞瘤预后不良的强有力预测因
                体完整性和小鼠肝功能的情况下，敲除 ANT2 可以                         子。同时，使用4⁃［N⁃（S⁃青霉胺乙酰基）氨基］⁃苯基
                增强小鼠肝脏细胞线粒体解偶联呼吸功能，进而加                            亚胂酸抑制 ANT2 表达可以 TP53 剂量依赖的方式

                速肝脏细胞脂肪代谢、减轻肝脏脂肪堆积。Zhang                          促进肿瘤细胞凋亡         ［33］ 。ANT2在前列腺癌组织中的
                等 ［27］ 则进一步用苍术苷（atractyloside，ATR）特异性             表达显著上调，敲除 ANT2 可以有效抑制肿瘤细胞
                抑制 ANT2 发现，抑制 ANT2 可以延缓小鼠肝脏细                      的增殖、迁移和侵袭。ANT2 位于肿瘤细胞生存与
                胞脂肪变进程。这为有针对性地改善肝脏线粒体                             凋亡的“十字通路”，众多影响肿瘤细胞命运的分子
                代谢，特别是通过抑制 ANT 治疗 mAFLD 提供了新                      都与 ANT2 存在直接或间接关联。研究表明，磷酸
                见解。                                               甘油酸脱氢酶与 ANT2 直接相互作用，进而提高肿
                4.2  ANT与肿瘤                                       瘤细胞线粒体核糖体再循环效率，增加肿瘤细胞的
                    恶性肿瘤是细胞不受控制地增殖、伴有或不伴                          代谢活力    ［34-35］ 。抗菌肽TP4（teleost piscidins⁃4）通过
                其他组织侵袭的一类疾病，根据世界卫生组织报道，                           靶向 ANT2 诱导肿瘤细胞线粒体功能障碍，进而发
                截至 2030 年预估会有 1 310 万人死于恶性肿瘤              ［28］ 。  挥抗肿瘤活性       ［36］ 。丁酸钠（sodium butyrate，NaB）在
                由于ANT亚型的分布差别和功能差异，本篇将分别                           药理剂量（>2.5 mmol/L）下可诱导胶质瘤细胞凋亡，
                阐释它们与肿瘤的关系。                                       这种抗肿瘤活性依赖ANT2的活化               ［37］ 。总之，ANT2
                4.2.1  ANT1                                       是与癌细胞生存和凋亡抵抗密切相关的蛋白质，针
                    ANT1 在体内和体外实验中都表现出强大的抗                        对ANT2或其相关途径有望成为癌症治疗的一个潜
                肿瘤活性。ANT1 在大多数恶性肿瘤中低表达，它                          在方向。
                的这种抗肿瘤特性可能与其在线粒体内膜上与                              4.2.3  ANT3
                mPTP 调节剂 CypD、p53 的关联有关，而 p53⁃CypD⁃                   ANT3与细胞凋亡过程相关，过表达ANT3能够
                ANT1关联是细胞程序性坏死级联激活的关键初始                           促进ΔΨm 去极化和 Caspase 9 的激活，从而促进凋
                步骤  ［29］ 。研究表明，在宫颈癌细胞中，使用鞘氨酸                      亡的发生    ［38］ 。最近Hao 等  ［39］ 报道了ANT3作为可能
                激酶（sphingosine kinase 1/2，SphK1/2）抑制剂诱导这          的标志物，具有用于宫颈癌早期检测的潜在价值，
                种关联可以显著抑制癌细胞生长                ［30］ 。在非小细胞         这为宫颈癌的早期诊断提供了新的研究方向。
                肺癌中，ASP4132［一种高效的腺苷单磷酸活化蛋白                        4.2.4  ANT4
                激酶（AMP⁃activated protein kinase，AMPK）激动剂］             ANT4 被划分为抑制肿瘤凋亡的线粒体蛋白，
                通过激活AMPK信号也可以促进p53⁃CypD⁃ANT1关                     其可能机制与阻断或延迟 Caspase 9 的凋亡作用、
                联，进而诱导肿瘤细胞凋亡            ［31］ 。此外，ANT1构象改          下调 B 淋巴细胞瘤⁃2（B cell lymphoma/leukmia⁃2，
                变促进 mPTP 开放也是其抗肿瘤特性的潜在机制。                         BCL⁃2）表达有关，目前这方面的报道较少，相关机
                                                                                             ［40］
                EB 病毒潜伏膜蛋白（Epstein⁃Barr virus latent mem⁃         制需要进一步的实验研究挖掘 。
                brane protein 1，EBV⁃LMP1）可以通过与 ANT1 结合            4.3  ANT与心肌病
                                                ［32］
                抑制mPTP开放从而介导癌细胞耐药 。EBV⁃LMP1                           心肌病是一类与心脏肌肉病变有关的疾病，其
                表达阳性的鼻咽癌病例对使用顺铂的化疗方案敏                             常见类型包括扩张型           ［41］ 、肥厚型  ［42］ 、限制型  ［43］ ，
                感性较差，ANT1构象抑制剂CATR联合顺铂可改善                         此外，还包括应激型          ［44］ 及致心律失常性右室心肌
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