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第44卷第4期
               ·550 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年4月


              病 ［45］ 。心肌病往往与心脏功能失常关联，引起液体                       体与Ⅰ型受体相互作用，形成一个复合体，磷酸化
              潴留和循环超载，进而导致心肌部分功能区域血液                            激活 SMAD2 和 SMAD3。活化的 SMAD2 和 SMAD3
              供应中断，并最终导致该区域的心肌细胞死亡                      ［46］ 。  连同SMAD4一起转移到细胞核内，调控靶基因的转
              2013年发布的一份全球性疾病负担调查报告显示，                          录 ［54］ 。ANT1 过表达能够使 TGFβ1 表达下调，进而
              约有250万人罹患心肌炎、心肌病变               ［47］ ，心肌病作为       抑制细胞凋亡相关的死亡相关蛋白激酶和 TGFβ1
              一种相对常见的心脏疾病，可影响各年龄段的人                             信号调节蛋白 SMAD7 表达，从而干扰细胞凋亡进
              群，并且其中一些类型还具有遗传性，心肌病可以                            程 ［ 55 ］ ，ANT1 在心肌病病理生理学中发挥的重要作
              导致严重的心脏功能障碍，包括心力衰竭和恶性心                            用使其成为心肌病治疗的潜在靶点。
              律失常，因此，对心肌病的早诊断、早治疗对改善患
                                                                5 总结与展望
              者预后至关重要。
                  ANT 与心肌病变关系密切。ANT 在线粒体内                            ANT 作为线粒体内膜上的关键蛋白，在细胞生
              膜上的异构转变影响心肌细胞正常功能，有研究表                            物学中扮演着多种角色。ANT具有4种不同的异构
              明，ANT在心肌炎和限制性心肌病患者心肌细胞中                           体，即ANT1、ANT2、ANT3和ANT4，它们在不同的组
              发生了异构转变，具体表现为 ANT1 异构体的增加                         织和细胞中表达水平和功能各不相同。ANT 是参
              和 ANT2 异构体的减少，而 ANT3 的水平保持不变，                     与构成促凋亡的 mPTP 的主要部分，并与线粒体质
              这一变化可以引起线粒体功能障碍，进而导致细胞                            子泄漏过程相关。ANT 的功能障碍与多种疾病的
              能量代谢紊乱 。                                          发生有着密切关系，包括糖尿病、肥胖症、代谢性肝
                          ［48］
                  虽然心肌细胞普遍表达 ANT 异构体，但 ANT1                     病等。
              的含量仍占据主导地位，ANT1 突变及其表达水平                               ANT 在细胞代谢和凋亡中的重要作用使其成
              或活性降低已被确认与严重的心脏疾病相关                       ［49］ 。  为多种疾病研究的焦点。未来的研究应当深入探
              ANT1 基因敲除小鼠通常表现为进行性心肌肥厚                           索ANT在各类疾病发展中的具体机制，针对已知可
                   -/-
              和左心室壁增厚        ［50］ ，并且这种小鼠更容易进展为心                调控ANT活性的特定分子和药物，深入研究它们与
              脏衰竭甚至发生心源性猝死             ［51］ ，这与其心肌细胞内           ANT的相互作用及其作为治疗剂的可能性。此外，
                                                   ［52］
              活性氧的产生增加和氧化磷酸化抑制有关 。近期                            可以通过 CRISPR 等基因编辑技术干预 ANT 表达，
              研究发现，ANT1可能参与心肌细胞内线粒体呼吸链                          研究其对细胞和生物个体健康和疾病状态的影响，
              超复合物（respiratory chain supercomplexes，RCS）的       这可能成为新的研究方向。同时，探讨ANT与线粒
              组装，ANT1 表达降低可以导致 RCS 在 H9c2 心肌前                   体及其他细胞器之间的相互作用网络，将有助于我
              体细胞中的解离，进而引起线粒体ATP/ADP运输功                         们理解其在细胞功能中的作用以及在疾病发展中
              能受损，这可能是 ANT1 水平下降引发心脏病变的                         的地位。在疾病诊断方面，ANT表达或功能变化作
              原因 。                                              为生物标志物的潜力也值得进一步探索。此外，通
                  ［53］
                  ANT1 过表达发挥心肌保护作用。ANT1 过表                      过人群和流行病学研究分析 ANT 基因突变与特定
              达可以引起ATP/ADP运输增加、呼吸链复合物活性                         健康状况或疾病风险的关系，不仅可以加深我们对
              提高，从而预防高血压引起的心肌肥厚及纤维化、                            ANT在人类健康中作用的理解，也为未来针对ANT
              显著改善左心舒缩功能甚至逆转心肌重构。此外，                            的疾病治疗策略提供了新的方向。这一系列综合
              ANT1 过表达引起细胞色素 c、caspase 3 水平降低，                  性研究将极大推动我们对 ANT 功能及其在人类疾
              使 mPTP 开放延迟，稳定ΔΨm，从而减轻细胞凋亡。                       病中作用的认识，为发现新的诊断工具和治疗手段

              研究表明，ANT1 过表达与细胞外信号调节激酶 1/2                       提供强有力的科学基础。
              和蛋白激酶 B 的激活相关，这两种激酶与缺氧诱                           ［参考文献］
              导因子 1α（hypoxia⁃inducible factor 1α，HIF⁃1α）的
                                                                ［1］ CIMADAMORE ⁃ WERTHEIN C，JAIQUEL BARON S，
              高水平表达有关，后者可以通过诱导糖酵解途径
                                                                     KING M S，et al. Human mitochondrial ADP/ATP carrier
              来稳定ΔΨm 进而维持细胞生存              ［51］ 。此外，ANT1可
                                                                     SLC25A4operateswithaping⁃pongkineticmechanism［J］.
              以通过经典的转化生长因子β（transforming growth
                                                                     EMBO Rep，2023，24（8）：e57127
              factor β，TGF β）/SMAD 信号通路调节心肌细胞存                  ［2］ HOOGSTRATEN C A，JACOBS M M E，DE BOER G，et
              活。在经典的TGFβ/SMAD信号通路中，TGFⅡ型受                            al. Metabolic impact of genetic and chemical ADP/ATP
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